大戟 甘草
出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《对药的化学、药理与临床》第1043页（11614字）
【药理研究】
1．对炎性渗出的影响［1］
灌胃给药，0．2ml／10g体重，均1次给药后致炎，空白对照组灌服自来水。
1．1 对大鼠足跖肿胀模型的影响
SD大鼠，160～220g，于大鼠左足皮下注射1%角叉菜胶溶液0．05ml／只致炎。致炎40min给药，同时用千分尺测其左后足跖厚度为致炎前足跖厚度。致炎后1．5h、3h、6h、9h分别测左足跖厚度。计算每只小鼠足跖肿胀度，以各组均值作比较。足跖肿胀度(%)=(致炎后足跖厚度－致炎前足跖厚度)×100%／致炎前足跖厚度。角叉菜胶致炎后3h，足跖肿胀接近高峰，药物作用也已充分发挥。结果见表16－2－1。
表16－2－1 致炎后3h的足跖肿胀情况
*正值表示足跖肿胀度高于对照组；负值表示低于对照组
由表16－2－1可见，甘草组、大戟及大戟+甘草组3组的足跖肿胀度增高；配伍组与组成配伍组的单味药组肿胀度均无显着差别。
1．2 对小鼠鼠耳肿胀模型的影响
ICR小鼠，24～28g以微量进液器吸取混合致炎液0．05ml涂抹右耳以致炎。致炎前1h灌胃给药。致炎后4h剪下双耳，以直径6mm打孔器打下圆耳片。在电子天平分别称取炎耳片(右耳)和健耳片(左耳)重量，计算每只小鼠的鼠耳肿胀度，以各组均值作比较。鼠耳肿胀度(%)=(炎耳片重－健耳片重)×100%／健耳片重。混合致炎液组成：巴豆油2%，无水乙醇20%，蒸馏水5%，乙醚73%。
表16－2－2 致炎后4h的鼠耳肿胀度
*与甘草比较，统计差异显着
* *正值示耳肿胀度高于对照组，负值示低于对照组
1．3 对大鼠胸膜炎模型的影响
大鼠，180～250g吸取1%角叉菜胶溶液0．5ml注入右侧胸腔以致炎，致炎同时灌胃给药，致炎后5h，颈动脉放血处死，剖开胸腔，吸取渗出液，记录每只小鼠胸腔渗液量，以各组均值作比较，同时按白细胞计数法，在显微镜下计算游走白细胞数，以各组均值作统计学比较。
对胸腔渗出的影响见表16－2－3。
表16－2－3 致炎后5h的胸腔渗液情况
*正值表示多于对照组
【毒理研究】
1．对动物的毒性
报道1
急性肝损伤条件下的实验：实验动物选当地土种家兔30只，健康观察7d，然后从耳静脉采血作血清谷丙转氨酶(SALT)生理值测定，选SALT值在70单位以下，组间平均体温39．4±0．3～39．5±0．23℃，体重1．37±0．12－1．55±0．11kg，精神、食欲、饮水、粪尿均正常的兔为实验对象。实验分组：根据实验要求，将30只土种家兔随机分为6组，见表16－2－4。
表16－2－4 实验动物分组
实验方法：将四氯化碳(CCl4)液体石蜡等混合澄清灭菌液按体重1．5kg以上0．8ml，体重1．5kg以下 1ml，于两股内侧皮下注射，制造急性肝损伤模型。注射后于第24h、72h分别于耳静脉采血，检查SALT，同时称重；第72h采血，称重，按体重计量用胃管一次灌药。于灌药后第24、48、72h分别采血，检查SALT，并测定体温，观察精神，饮食和粪尿等有无变化。灌药72h后耳静脉注射空气致死，剖检，取材，制作切片检查。
剂型制备：单味组分煎，配伍组将生药按比例混合再煎，所用生药，均加水淹过药面，在室温20～22℃浸泡12h，煎煮30min，过滤，再加水淹过药面，煎煮30min，过滤。然后将两次药液混合，用双层纱布过滤，其滤液水浴浓缩成每毫升含1g生药，冰箱保存备用。剂量：以预试量和实验量的平均值作为本研究的剂量，见表16－2－5。
表16－2－5 各组剂量
精神：药后2h，甘草、大戟1∶2组实验兔出现静卧、伏卧，药后8h单味大戟组、甘草、大戟1∶2组出现静卧，伏卧，其余各组于服后2～72精神均正常。食欲：药后2～4h，除对照组食欲正常外，各组实验兔均仅吃少量青草，精料未吃；药后6h各组吃青草1／2，精料未吃；药后8h单味甘草组青草已吃完，粗料未吃；单味大戟组则青草与精料各1／2，而配伍组甘草、大戟1∶1不仅青草吃完，还吃了少量精料。1∶2、2∶1组青草也各吃2／3，精料吃了1／3。于12h后各组食欲均已恢复正常。饮水：药后4h除对照组饮水正常(20～80ml／5只)，单味组饮水减少(约10ml／5只)外，其余各组均饮水增加(约100ml／5只)，而且药后6h组均未见饮水。从药后12～72h除单味甘草组、单味大戟组饮水量少(10～20ml／5只)外，多数不同比例配伍组的饮水量均有较大幅度的增加(30～150ml／5只)。粪尿：在药后不同时间内，其粪尿均无明显的异常。体温：实验前后均无明显变化。体重：对照组在病模期增加10～30g，以1∶1组增加量多(30g)，大多数实验兔的体重在实验前，病模期和灌药后的变化呈马鞍形。
SALT检查：SALT检查结果在组间用方差分析无差异性，也无联系，在组内药前药后不同间隔时间(24、48、72)各组SALT值配对t检验(药后24h与药前比，药后48h与24h比，药后72h与48h比)均呈递降曲线，其中以甘草、大戟1∶1下降速度最快。
病理变化：眼观：5例对照兔和25例实验兔(于服药后72h)人工致死，全部30例兔胃肠均充满，胃粘膜除2例有充血外，其余均无明显变化，单味大戟组较单味甘草组及配伍其病理变化较明显，死检时膀胱取尿检查，尿蛋白呈阴性。镜检：在全部对照兔和实验兔，均查到了程度不同的病理变化，肝表现为颗粒变性，空泡变性，小叶中心区坏死以及肝细胞再生和内皮细胞的再生。肾曲小管上皮颗粒变性，管腔有蛋白性物质积聚，肾小球血管充血，心肌以颗粒变性和肌原纤维破碎溶解为主，胃腺细胞只有空泡变性，十二指肠和空肠有些固有膜仅有血管充血或上皮粘膜变性，个别肠系膜淋巴结有充血、出血和水肿。在上述器官中，以肝的变化较明显。其结果：单味组(甘草、大戟)与对照组相比，单味组中心性肝坏死、颗粒变性、空泡变性等方面比配伍组明显；单味组之间相比，大戟组在中心性肝坏死、颗粒变性、空泡变性等方面比单味组为重，而甘草组又在肝细胞再生、巨细胞形成等方面比大戟组明显；配伍组与单味组相比，配伍组在中心性肝坏死、颗粒变性、空泡变性等方面比单味组为轻，但在肝细胞再生和巨细胞形成方面，配伍组又不如甘草组明显；配伍组与对照组相比，其变化较对照组稍轻。
单味甘草组比单味大戟组变化轻。如临床反应轻、体重增加快、sGT下降快、尸检眼观病理变化轻。镜检时中心性肝坏死、颗粒变性、空泡变性等变化也较大戟组轻，而肝细胞再生，巨细胞等情况又比大戟组明显。
各配伍组比单味组变化都快，特别是1∶1组更为明显，如精神、食欲、饮水、粪便均趋正常，体重平均增加最多(30g／72h)，SALT下降速度快，与单味组相比差异显着，镜检时，中心性肝坏死、颗粒变性、空泡变性等变化均比单味组为轻，说明甘草伍大戟比单味大戟更有利于病情。
报道2［2］
肝损伤条件下的实验
红大戟切片，与生甘草或炙甘草1∶0．5配伍共置入砂锅中，加水浸60min，煮沸40至50min，共两次，合并滤液，水浴浓缩。红大戟，病理下家兔每千克体重14g(相当临床3g等效剂量100倍)。每公斤体重腹腔注射50%四氯化碳液体石蜡0．7ml，制作家兔急性肝损伤病理模型。24h后，描记心电图Ⅱ、Ⅲ、aVR、aVF、和V2导联，经连续灌胃1∶0．5红大戟甘草水煎剂，于第5日药后1h起记录心电图和心内采血，处死后在距胃幽门20～25cm间用固定刀具截取3．0cm，称重，切片镜检。3．0cm肠管重量除以药后体重(kg)和cm数，作肠水肿半定量分析。火焰光度法测定血清K+、Na+。空白组每只灌胃水20ml。肠水肿半定量秩和检验：0．05＜P＜0．1，肠管重量(mg／cm·kg)均数以红大戟生甘草组为大，生甘草组为次，空白组最小。心电图：以Ⅱ、Ⅲ、aVR、aVF和V2导联综合分析每只动物给药前后心电图，各实验组均无异常变化。肠管切片镜检：各实验组均有慢性炎症细胞浸润。生甘草组和炙甘草组可见不同程度的绒毛末端圆钝和粘膜下层组织结构疏松。红大戟组粘膜下层尚有红染蛋白性物质。两个配伍组，绒毛末端上皮不完整和肌层变薄等相对突出。
表16－2－6 病理条件下家兔腹泻与死亡
表16－2－7 病理条件下家兔药后血管K+、Na+方差分析表
注：血清K+、Na+方差分析检验，均P＞0．05
将临床3g等效剂量100倍的红大戟分别与生甘草和炙甘草1∶0．5配伍，水煎剂连续5d给四氯化碳病理下家兔灌胃。配伍前后均无腹泻，也不影响电解质与心电图，更不增加动物死亡率，可能是家兔对红大戟不敏感，可病理模型不符合红大戟的药理作用。家鸽呕吐实验，每只1g红大戟与2倍生甘草配伍的水煎剂灌胃60min内为阴性。
报道3［4］
急性肝损伤条件下实验
制剂：大戟、甘草分别加水5～7倍，浸泡12h，煎煮30min后过滤。再加水煎煮30min，过滤，合并两次滤液，水浴浓缩至1ml相当于生药1g或2g备用。用上述单味大戟、甘草水浸煎剂，按1∶1，1∶2，2∶1配伍成制剂，备用。
方法：取健康小鼠，16～22g，雌雄不分，分别腹腔注射，观察72h，记录死亡数，以简化寇氏法计算LD50，然后组间比较差异。
病模制造：皮下注射4%四氯化碳石蜡油注射液0．5ml，(0．002g／10g体重)，于注射后24h，分别按组腹腔注射中药制剂，观察72h，记录死亡数，结果见表16－2－8，
表16－2－8 甘草与大戟不同比例配伍LD50及其差异显着性测验
报道4［5］
脾损伤条件下的实验
甘草，大戟药材加水，按常规方法煎煮2次，纱布过滤，加热浓缩成含生药100%的水煎剂，冰箱冷藏备用，配伍组甘草与其他药按1∶1比例，故在生药浓度为100%的配伍药液中，甘草与其他药的实际浓度为50%。共制成甘草、大戟单味煎剂2个，甘草与其配伍煎剂1个。灌胃给药，0．2ml／10g，每日1次，连续3d，空白对照组给予自来水。
造型开始即停喂正常饲料，每日喂肥肉(略炒)，并给以足量甘蓝，连续9d，动物表现畏寒倦缩、皮毛发黄、枯槁、少光泽、瘦弱、体重显着下降，即为造型成功见表16－2－9。
表16－2－9 小鼠脾虚造型前后体重变化
脾虚动物造型后按体重分组、给药，同时恢复正常饲喂养。实验均用脾虚小鼠，分为9个给药组及1个空白对照组，连续给药3d，第4d实验。
体重：小鼠给药前后记录体重，计算每只小鼠体重变化百分率=(给药后体重－给药前体重)×100%／给药前体重。
内脏重量：小鼠脱颈处死，摘取胸腺、肝、脾，计算每只小鼠的脏器重量指数。脏器重量指数(mg／g)=脏器重量(mg)／体重(g)。
游泳试验：小鼠游泳槽水深18cm，加冰水使水温比室温低7～8℃。各组小鼠同时放入游槽，强迫游泳，记录每只小鼠开始游泳至下沉淹死时间，即小鼠游泳时间(s)，以各组均值相比较。
耐寒试验：各组小鼠同时放入冰箱，箱内温度为－15℃，每隔15min观察1次，记录每只小鼠死亡时间，从放入冰箱至死亡时间为耐寒时间(min)，以各组均值相比较。
炭末廓清试验：鼠尾静注印度墨汁0．1ml／10g后，15min眼眶取血20μl，溶于0．1%NaHCO32ml中，静置1h，于72Ⅰ型分光光度计650mn处测光密度(OD)，计算每鼠炭末廓清指数K。
K=lgOD1－lgOD2－t2－t1。
体重变化，见表16－2－10。
表16－2－10 脾虚小鼠给药后体重变化
*为(给药组体重变化%－对照组%)×100%／对照组%；正值表示给药组高于对照组，负值表示低于对照组
由上表可见，脾虚小鼠改喂正常饲料后，各组体重均有增加，各给药组与对照组比较，增减同甘草组，与对照组基本相同；大戟组、大戟+甘草组与对照组相比变化不大；但经统计处理，各配伍组与组成该配伍的各单味药组比较，均无显着意义。
胸腺重量，见表16－2－11。
表16－2－11 脾虚小鼠给药后胸腺重量
*均为负值，表示给药组胸腺指数低于对照组
表16－2－11中各给药组胸腺指数均低于对照组，表明各药可能对胸腺有抑制作用。经统计，各配伍组与组成配伍组的单味药组之间，均无显着差异。
肝脏重量，见表16－2－12。
表16－2－12 脾虚小鼠给药后肝脏重量
表16－2－12中各药组肝脏重量指数与对照组接近，说明各药对肝重影响不大，各配伍组肝指数与组成配伍的各单味药组亦无明显差异。
脾脏重量，见表16－2－13。
表16－2－13 脾虚小鼠给药后脾脏重量
上表中，各给药组脾指数均低于对照组，可能各药对脾脏有抑制作用，经统计处理，各配伍组与组成配伍的单味药组之间差异不显着。
游泳时间，见表16－2－14。
表16－2－14 脾虚小鼠给药后游泳时间
表16－2－14中，各给药组小鼠游泳时间比对照组有不同程度的延长，各药与甘草配伍后的小鼠游泳时间，比各药单用时略有缩短，统计均无显着性差异。
耐寒时间，见表16－2－15。
表16－2－15 脾虚小鼠给药后耐寒时间
各配伍组与组成配伍的各单味药组比较，其耐寒时间差别较小。炭末廓清指数，见表16－2－16。
表16－2－16 脾虚小鼠给药后炭末廓清指数
甘草组炭末廓清指数比对照组降低22%，但统计无显着性差异。除单味大戟外，各给药组廓清指数均比对照组降低，表示各药可能抑制吞噬功能。大戟与甘草配伍后，廓清指数均比单味药组下降，但统计均无显着意义。
为了便比较，将以上实验结果归纳如表16－2－17。
表16－2－17 脾虚小鼠给药后各项指标变化与对照组比较
表中符号为各给药组指标与对照组比较：
－表示无变化，或变化幅度＜10%；
↑↑、↑↑↑表示比对照组增加10%～20%、20%～30%、30%以上；↓、↓↓、↓↓↓表示比对照组降低10%～20%、20%～30%、30%以上
本实验所选7项指标，可反映小鼠脾虚程度的变化，饮食失节法造型9d，体重减轻20．80%，造型完成后给药3d，改喂正常饲料，空白对照组体重增长15．88%，各给药组体重也有不同程度恢复，表示脾虚程度已经减轻。
报道5↑（［6］
生理条件下毒性实验
等量复合配伍同煎剂：分别将大戟、甘草各5g，加水同煎两遍，两次滤液浓缩至1ml相当于生药2g。剂量：根据小鼠及家兔预试验结果选用中等安全量。对照组设冷开水与甘草组两种。
口服结果：小鼠两种剂型单味与配伍口服后连续观察精神、饮食、粪便等指标72h，其中除水浸煎剂甘遂、甘草组0．3+0．3g服药后16h死亡2只，剖检见小肠水肿外，其他均无外观反应；等量配伍同煎剂，分3组给小鼠每只口服药1．2g后，连续观察72h也无反应，家兔灌药(水浸煎剂)后分别在5、24、48h观察。单味组与配伍组其体温、精神、饮食、粪便均正常，与健康对照组相比无明显变化。
腹腔注射结果：同一制剂(水浸煎剂给小鼠腹腔注射，配伍组比单味毒性增强(见表16－2－18)，家兔未作腹腔注射。
表16－2－18 单味或配伍给小鼠腹腔注射实验结果
*每种0．1ml为剂量组，每组注射8只，剂型为水浸煎剂
实验室检查：预实验表明，家兔口服药物后4～5h即可从尿中排出药液成分，因此，我们在家兔投药后5h从心脏采血进行血液学及生化指标检查(结果见表16－2－19)。在12项指标中，白细胞、血糖，胡萝卜素各组均无变化，胆红素、黄疸指数、硫酸锌浊度、麝香草酚浊度、无机磷等变化亦不明显。在3项指标计24个项目中(谷丙转氨酶用赖氏法)，7项表现差异显着(P＜0．05)，7项表现差异非常显着(P＜0．01)。
表16－2－19 各组家兔部分生化指标统计结果(
)
()内数字为动物，与对照组比：*P＜0．05，* *P＜0．01；单味组比：△P＜0．05，△△P＜0．01
眼观：小鼠口服药物后均正常；腹腔注射后24h内小鼠全部死亡。剖检，均无眼观变化。
家兔灌药后于一定时间(5、24、48h)击脑致死，共剖检260例，单味组与配伍组于24h部分病例小肠充血，48h小肠充血不明显，胃粘膜仅大戟、甘草配伍组24h有轻度脱落外，其他单味组与配伍组均无变化。实质器官也明显变化。粪便潜血均阴性。
镜检：单味大戟组与大戟甘草组：前者仅为轻度的一般性变化，后者胃、肠、肾、肝、脾和肠系膜淋巴结除有较明显的充血、出血外，肝、肾的实质细胞尚有较明显颗粒变性、空泡变性等变化。
单味甘草及其配伍给健康小鼠口服后，连续观察72h，精神、食欲、粪便均正常；而同一剂型腹腔注射则毒性大大增强。
单味甘草及配伍，用中等安全量给260只家兔(其中60只进行了组织学检查)灌服，于药后5、24、48h，其体温、精神、饮食欲、粪便等未见异常变化，而且单味组与配伍组之间亦无明显差异，说明用药后对动物刺激作用较轻，不足以引起临床反应，但有些血液生化指标有显着差异，同时在眼观及镜检上，除个别单味组和配伍组外，多能看到基本相同的病理变化，这些变化都不严重，经过较短时间的是可以恢复的。因此，可以认为上述药物的单味和配伍在本次实验中未引起严重的眼观和镜下炎症变化。大戟甘草组可使SALT升高(P＜0．01)，差异显着，且与病理解剖，组织学检查结构吻合，表明二者伍用后毒性增强。
报道6［7］
将家兔分成大戟组(雄10只，雌20只)，大戟配甘草组(雄11只，雌24只)，另设正常家兔对照组(雄20只，雌21只)，将大戟，大戟配甘草组分别加3～5倍量水浸24后，煎煮0．5h，过滤，浓缩成1∶1液，按体重1次灌服，其中大戟组10g／kg，大戟配甘草组(1∶1，各10g)20g／kg，正常对照组灌水10ml／kg，服药后5、24、48h观察结果。见表16－2－20。
表16－2－20 大戟配甘草服药后不同时间对家兔的影响
家兔服药后5h，心脏采血检查血象及血液生化，结果见表16－2－21。
表16－2－21 大戟配甘草后对家兔血象及血液生化的影响
家兔服药后于5、24、48h处死，对其外部及脏器进行检查，再作切片检查。结果为单味大戟组：小肠粘膜充血，局部出血，绒毛充血更为明显，其中有中性粒细胞浸润。粘膜上皮变性，有些区域脱落。除1例外，肝细胞浆弥漫性溶解，呈淡染的碎粒状。在24h，肾多有明显的充血，肾小管上皮红肿，有些肾小球中见较多淋巴细胞和中性粒细胞。肠系膜淋巴结充血、水肿，淋巴窦扩张，其中有较多单核巨噬细胞。有些巨噬细胞还吞噬有异物。48h的肠道变化很轻，但肝脏仍有上述变化。
大戟甘草组：在服药后的各个时间里，均见到如下一些变化：胃和肠粘膜固有膜和其他部位的血管扩张，充满血液，小血管数目增加，结缔组织中杂有少量中性粒细胞和淋巴细胞。上皮有中等程度的粘液变性，个别区域有脱落现象。肾间质和质小球毛细血管充血，肾小管上皮细胞变性。肝窦充血，肝细胞肿胀，细胞浆呈颗粒状。所有脾均有程度不等的充血，部分病例的红髓被红细胞充满，脾小体变小。这些病变在24h更为严重。48h，可见充血、出血和含铁血黄素沉着。肠系膜淋巴结的变化同大戟组。
表16－2－22 大戟配甘草对家兔主要脏器影响的肉眼观察
2．其他
张氏［8］用报道大戟配伍甘草，无论口服或是腹腔注射，小鼠LD50随甘草剂量增高而下降。而用药(
LD50量)与甘草
配伍观察的亚急性毒性实验，小鼠未见异常。说明甘草伍用量小，对毒性并无影响，甘草伍用量大，则毒性随之增强。
凌氏报道：大戟、芫花、甘草分用时，其利尿和泻下作用受到明显抑制，并有使芫花毒性增强的倾向。
【临床应用】
林氏［9］用大戟、甘遂、芫花、甘草、巴豆、牵牛等组成追风下毒丸治疗220例肺积，肝积，胸痹，鼻衄，痰饮等患者。治愈83例，显效71例，进步63例，无效3例，有效率98．63%。未有副作用发生。同时毒性实验表明，制剂安全无毒。大戟，甘草同用于一方曰：宽胸逐饮祛瘀汤，用于肿瘤初期或术后各种炎症：一方曰：膈下攻坚破积汤用于结核性脓胸，渗出性胸膜炎，食管癌等病疗效显着。
古代有用大戟配甘草组成的和厚朴汤《备急千金方》治疗肺痨；大投怀汤《备急千金要方》治疗虚劳风冷，干枣汤《备急千金要方》治疗水肿、癖饮；另有《本草纲目》、《外方秘要》载方治疗肿气肿毒，大便壅塞［10］。
【参考文献】：
1 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：223
2 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：180
3 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：182
4 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：220
5 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：227
6 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：214
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8 张燕平．中药“十八反”的研究．中医药学报，1994；(6)：9
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10 肖定辉，肖梅英．相反相畏药物的配伍应用．湘南中医药导报，1998；4(8)：36