颅脑创伤患者巴比妥疗法
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《颅脑创伤临床救治指南》第107页（7864字）
简介
1．结论
不主张巴比妥疗法预防性应用或治疗重型颅脑创伤患者的颅内高压。大剂量的巴比妥疗法仅在血流动力学较稳定的严重颅脑损伤患者救治过程中，并且对常规最有效的治疗药物与外科手术等无效的难治性颅内高压时才考虑使用。
2．治疗方案
(1)药物选择：有许多巴比妥类药物能有效地降低颅内压(ICP)，药物包括异戊巴比妥、巴比妥、甲苯比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、依托咪酯、环已烯巴比妥、紫尿酸铵(murexide)、methohexital、硫喷妥钠等，临床上以中效性的戊巴比妥(pentobarbital)最常用。
(2)使用方法：均需首剂量(负荷剂量)和维持剂量治疗。根据Eisenberg随机前瞻性临床研究使用的方案，推荐如下：
负荷剂量：10mg／kg，静滴30min或5mg／(kg·h)×3次
维持剂量：1mg／(kg·h)静滴
(3)监测方法：巴比妥药物治疗可发生低血压、心血管功能紊乱等循环系统并发症，但与药物血浓度及疗效的相关性较差。治疗中巴比妥的有效血浆浓度应30～40mg／L血浆。除了监测生命体征，尤其是血压、脉博和心电图外，脑电图监测脑电波形的暴发抑制(burst suppression)是一种更为可靠的方法。因为暴发抑制时，脑代谢及脑血流的减少最明显，恰与ICP下降的最低点相一致，而此时的血药浓度多在30～50mg／L。由于巴比妥昏迷时，一些患者可发生脑血流减少、脑低氧血症，因此，可给予动静脉氧饱和度(SjO2)监测。
(4)注事事项：①创伤性休克、心功能不全者禁忌使用，儿童与老年患者慎用。②为了防治巴比妥治疗时的低血压反应，必须对患者心血管系统疾病加以了解与鉴别。维持足够的液体量，如有必要可加用血管收缩剂，如多巴胺治疗。③当巴比妥的血药浓度为30～40mg／L时，患者ICP控制在＜2．7kPa维持48h后，应逐渐减少剂量达3d再停药。如在减量期间，ICP又上升至用药前水平，可再用第2个负荷剂量的药物，直至控制颅高压。④如 ICP达3．3kPa，持续4h；4．7kPa，持续1h；5．3kPa持续5min，或瞳孔散大、心血管功能衰竭，则表示巴比妥治疗无效或失败。在开颅去骨瓣、硬膜减张(面积＞25cm2)的患者，上述ICP标准各降低13kPa，因为此类患者在较低程度的颅高压时即可发生脑疝。
一、概述
颅内高压是严重颅脑损伤的主要并发症，可引起脑灌注压的下降，脑缺血、缺氧，从而增高死亡与致残率。目前临床上有10%～15%的重型颅脑损伤最终发展成对药物与外科治疗均无效的顽固性(难治性)颅内高压，死亡率为70%～100%。大剂量巴比妥药物自20世纪30年代起就已知能降低ICP。然而，由于众所周知的低血压等并发症危险限制了其临床的大量使用。
巴比妥药物通过以下几种主要机制发挥其保护脑组织与降低ICP的作用：①改变脑血管张力，使脑血管收缩，减低脑血流量；②提高细胞膜Na+-K+泵功能，使Na+向细胞外主动转运增加，阻滞脑水肿形成；③降低脑代谢，减少脑组织氧代谢率(CMRO2)；④抑制自由基介导的脂质过氧化反应；⑤酸性代谢产物乳酸与兴奋性氨基产生的减少及其他如抵抗细胞线粒体内电子传递系统特别是FAD和辅酶Q的功能紊乱及抑制脑脊液(SF)产生等作用。然而巴比妥药物最主要的作用可能与脑血流与脑局部代谢需求相耦联有关，即脑代谢需求的降低越明显，脑血流及相关的脑血容量降低越明显，从而可更有效地降低ICP，改善脑灌注。
因此，巴比妥类药物的应用基于以下两种假设：①当其他降颅压治疗失败时，巴比妥能较长期而有效地控制ICP；②颅内高压的控制能改善患者最终的预后。
二、论点形成过程
通过MEDLINE检索1982～2000年文献及近20年《中华神经外科杂志》、《中华创伤杂志》、《中国外科年鉴》、《国外医学·神经病学神经外科学分册》等重要杂志和着作。输入关键词为“巴比妥治疗”、“颅脑创伤”、“颅内压治疗”。发现与颅脑创伤后应用巴比妥药物控制ICP的相关文献共32篇。
三、科学基础
为了降低重型颅脑创伤的死亡与致残率，控制颅内高压，防治脑缺血、缺氧是颅脑创伤救治过程中的最主要目标。许多文献报道了在其他治疗无效时，巴比妥能降低ICP。Ishii(1966)首次成功地使用巴比妥降低了对渗透剂失效的颅内高压。Shapiro等(1974)认为巴比妥可增强低温降低颅内高压的作用。Marshall等(1979)在治疗25例ICP＞5．3kPa的重型脑创伤时，应用巴比妥使19例患者的ICP得到有效的控制，其中一半恢复良好，而巴比妥无效的患者中83%死亡。之后的报道中，结果类似。在Rea等(1983)治疗的27例重型脑创伤、顽固性颅内高压患者中，15例对巴比妥有效，其中死亡5例，植物生存2例，而12例治疗无反应者中9例死亡、1例为植物生存。表明巴比妥不仅能有效控制顽固性颅高压，亦可降低重度脑创伤后的死亡率，改善预后情况。
(一)巴比妥的预防使用
在随机性临床试验中，Schwart等(1984)与Ward等(1985)分别对59例与53例重度颅脑创伤患者给予预防性的巴比妥治疗，前者用巴比妥替代甘露醇。然而二项研究均未显示预防性巴比妥治疗的临床有效性。Schwartz等比较了戊巴比妥与甘露醇作为对ICP增高的首次治疗方法，结果未见明显改善，而且在弥漫性脑损伤时巴比妥治疗的患者预后更差。此外，作者还发现巴比妥治疗组脑灌注压下降更明显。Ward等对急性硬膜内血肿或运动反应为异常屈曲或过伸的脑外伤患者在使用戊巴比妥后1年，治疗组与非治疗组GOS评分未见明显差异。
(二)顽固性颅内高压
Marshall、Rea等非随机性临床报道显示巴比妥对控制顽固性颅高压有效。Eisenberg等(1988)报道了5个医疗中心应用大剂量戊巴比妥治疗GCS评分4～8分的73例脑创伤伴顽固性颅高压的临床随机研究结果。常规降颅压治疗失败后随机分成37例治疗与36例对照组(其中32例最终得到巴比妥治疗)。治疗组ICP控制的可能性较对照组大2倍，但出现心血管并发症的概率大4倍。1个月后治疗有反应者存活率为92%，而无反应者为17%。在死亡原因中，80%为不能控制的颅内高压。6内月后，治疗有反应与无反应的植物生存与死亡分别为36%、90%。由于研究设计上的一些问题，巴比妥对死亡率外其他预后结果的作用尚未确定，但作者认为大剂量戊巴比妥是控制顽固性颅内高压的一种有效的辅助治疗。随机研究前心血管疾病与巴比妥治疗似乎有重要相关性，尽管主要心血管并发症为低血压，治疗前有低血压的患者常规治疗与巴比妥治疗控制ICP的有效率相似(24%、29%)。
(三)对心脑血管循环及其他方面的影响
20世纪80年代的2项随机研究均显示巴比妥治疗重型颅脑创伤时能较好地控制顽固性颅内高压，但能使低血压的发生率增加，每4个治疗的患者中，约有1人会产生临床上明显的低血压，原因可能与巴比妥药物扩张周围血管抑制心肌收缩力有关。据报道，巴比妥治疗顽固性颅高压时可引起肺部革兰阴性菌感染和毒血症增加以及可逆性血细胞减少，较长期地应用硫喷妥钠可引起抗生素诱导的可逆性骨髓抑制，因此在巴比妥治疗时，需检测血细胞量及在防治感染发生时谨慎选择抗生素。
巴比妥治疗的生理效应及脑血管的反应性与临床结果具有相关性。Nordstrom(1988)监测了19例重型脑创伤患者巴比妥治疗时的CBF与ICP，同时在11例病例中检测了脑动静脉氧差A-VDO2。在巴比妥治疗前对过度换气有正常CBF反应(△CBF／△PaCO2≥1)的8例患者中，巴比妥治疗可引起CBF与CMRO2的生理性下降，并可产生迅速而持久的ICP下降；而过度换气后脑血管对CO2反应下降或消失(△CBF／△PaCO2＜1)的患者中，10例巴比妥治疗时未见CBF和CMRO2的生理性降低，且ICP只有一过性下降。
近年研究表明，巴比妥引起的脑静脉氧含量的改变亦可能与严重的脑创伤患者的预后结果有关。Cruz等(1996)对151例急性脑创伤后脑肿胀患者应用戊巴比妥治疗顽固性颅高压时发现，SjO2下降至低于45%水平的患者预后结果明显差于SjO2保持在45%以上的患者。尽管两组患者在静脉团注戊巴比妥后ICP、脑灌注压(CPP)均未见显着差异。
颅脑创伤后由于缺血、缺氧，脑组织中乳酸产生增加，兴奋性氨基酸释放增加引起细胞受损。Goodman等(1996)应用微透析方法研究了巴比妥治疗颅脑创伤颅内高压患者脑细胞外间隙的神经生化改变，发现对ICP＞5．3kPa的患者用硫喷妥钠诱导昏迷后，脑细胞外间隙中乳酸、谷氨酸与天冬氨酸分别减少37%、59%和66%。然而Stover等(1999)应用高效液相色谱法与酶测定发现，巴比妥(硫喷妥钠)治疗尽管能有效地抑制神经活动，部分患者CSF中仍然存在次黄嘌呤与乳酸浓度的升高，表明与无氧代谢相关联的谷氨酸亦可持续地释放或摄取减少。
四、小结
大剂量巴比妥治疗对所有其他药物及手术降压治疗无效的难治性颅内高压仍能有效地降低ICP，减少死亡率，但不主张用于预防性治疗颅内高压。由于该疗法潜在的并发症，必需在监护的条件下进行治疗，以防止血流动力学的不稳定。
使用巴比妥疗法时，由于一些患者可发生低血流性脑缺氧，因此亦可考虑SjO2监测。
五、前景与展望
今后的研究将致力于鉴别对巴比妥治疗反应良好的这部分颅脑创伤患者。Lobato等(1988)根据其55例患者的临床治疗经验，提出巴比妥可能使伤后单侧半球肿胀患者的生存可能性增加，对巴比妥有治疗反应的颅高压患者才能生存。在Nordstrom等治疗的19例患者中，只有那些保存脑血管自动调节功能的患者才能有效地通过巴比妥治疗控制颅高压(恢复良好率为50%，死亡率为25%)，而血管自动调节反应功能受损的患者，巴比妥不能控制颅高压，死亡率达64%。Cruz等亦指出SjO2监测能否作为选择部分患者进行巴比妥治疗的方法以防止脑低氧的发生还有待于进一步研究。早期应用巴比妥治疗对不同类型的颅脑创伤患者是否有益，目前尚未确定。
巴比妥治疗控制ICP对严重颅脑创伤生存质量的影响在多数情况下还未肯定。今后的研究还需应用GOS、伤残分级评分、功能自主测定和神经心理测试等方法对预后结果作适当的评估。此外对不同的巴比妥药物如依托咪酯、戊巴比妥和硫喷妥钠等的临床疗效比较还需进一步研究。
六、主要依据
巴比妥治疗的随机分组研究结果见表13-1，巴比妥治疗降低ICP效果与预后关系见表13-2。
表13-1 巴比妥治疗的随机分组研究结果
表13-2 巴比妥治疗降低ICP效果与预后关系
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