★依法维仑

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第87页（3283字）

【化学名称】(S)-(-)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl)-4-(tri-flu-oromethyl)-2，4-dihydro-1H-3，1-benzoxazin-2-one

【化学结构】

【性状】本品为白色结晶，熔点131～132℃ ，［α］D₂0-84．7°(c0．005，CHCl3)。【药理作用】自从1981年发现人类免疫缺陷病毒(HIV)引起艾滋病，大量出现治疗HIV感染的药物。抑制HIV的药物之一是阻滞病毒生命周期的酶例如蛋白酶和逆转录酶。已经发现有几种HIV逆转录酶抑制剂。这些抑制剂在结构上一般包括核苷类如齐多夫定和非核苷类如奈维拉平。

第一个上市的逆转录酶抑制剂产品是核苷类齐多夫定。用齐多夫定治疗的第一个报告是非常有希望的，但是由于病毒出现抵抗，它的益处未能在许多病人中维持。为了延长病毒抵抗的出现和改善临床效果开始研究核苷类联合疗法，相继出现了如 di-danosine、扎西他宾、拉米夫定、奈维拉平、talviraline及依法维仑等新药。

本品是新开发的非核苷HIV逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具有强力抗病毒作用，包括对抗药株，而且比以前的同类产品显示更好的药动学特点。本品在体外对HIV逆转录酶有广谱活性，当用本品1．5nM 浓度，能抑制HIV-1在细胞内95% 复制，并对非核苷逆转录酶抑制剂发生突变的病毒同样有效。

在过去已经发现病毒对以前的逆转录酶抑制剂迅速产生耐药性。而对本品耐药性的产生比较慢。

中枢神经系统经常成为HIV病毒的安全避风港，因为许多抗-HIV药物不能通过血脑屏障。给弥猴应用本品57周，第一周按剂量分成15、45、或75 mg/kg3组，第二周开始加一倍给药直到56周。在治疗的第57周监测血浆和脑脊髓液中本品的浓度，发现本品血浆浓度成比例的升高，能容易的通过血脑屏障而达到脑脊髓液浓度超过HIV-1临床株的IC90。

【药代动力学】本品的药代动力学通过大鼠、恒河猴进行评价。静脉给药后，药物清除在大鼠是迅速的，但在猴体则否。两种动物的药物分布容量很大。药物半衰期在剂量1．0 mg/kg静注时，猴体大于2．5h。大鼠剂量为10 mg/kg时，生物利用度为16% ；猴的剂量为2 mg/kg时为42% 。给猴口服2 mg/kg，在3h出现血浆药物峰浓度0．5μM；给其口服10 mg/kg，的血浆峰浓度为3．22μM。

给胆管插套管的大鼠14C标记的本品5 mg/kg静注，99% 以上的放射性由胆汁排除，其余在尿中。获得的资料表明，本品在肝脏遭受广泛的首过效应。给禁食的猴静注本品1 mg/kg，其半衰期为158 min，而血浆清除率为15．2ml/( min·kg)。本品在静注5 mg/kg或口服10 mg/kg，由尿和粪便的排泄约为50% 和32% 。也反映了本品口服吸收良好。最高峰浓度(C_max)、达峰时间(t_max)和生物利用度在猴口服本品2 mg/kg后，分别为0．5μM、176 min和42% ；在更高剂量(10、40或80 mg/kg)，ACU以大于剂量的比率增加。在所有的情况下，本品在血浆中的浓度迅速增加，然后是一个平台维持到4～20h。血浆浓度曲线表明本品的吸收被延长。更高剂量(120或160 mg/kg)的本品不能被猴子耐受，大多数出现恶心或呕吐。

一项临床稳态血浆浓度的药动学测定，在口服1次/d本品200、400或600 mg后，平均稳态血浆浓度分别为2．00、4．34和4．45μΜ。这些血浆浓度是足以广泛抑制(1．9～4．62μM)HIV-1和其突变株的复制，包括K103N突变病毒株。

【适应证】适用于人免疫缺陷病毒感染的艾滋病。

【剂量与用法】口服，成人每日1次600 mg单用或与其他抗病毒药二元疗法、三元疗法联合应用。

【临床评价】一项双盲研究，对16例HIV 感染伴有CD₄数在200～500范围，HIV RNA>20000copies/ml的病人，被随机分为本品组每天200 mg或安慰剂治疗2周。然后都增加因地那韦800 mg，1次/8h。安慰剂组因地那韦血浆浓度时间曲线下面积(AUC)比那些同时服本品的病人低约37% 。加服因地那韦对本品的药代动力学数据无明显的影响。

在另一项双盲研究中，评价了本品的有效性和安全性。单纯服本品2周，平均CD₄升高近96±63个细胞/mm3和HIV RNA降低约98% ；用安慰剂治疗的病人，这些数据从基线无明显的改变。用本品+因地那韦联合治疗12周后病人中6/11HIV RNA 降低大于99% ；用因地那韦+安慰剂的病人中1/5HIV RNA 水平低于400copies/ml。两个治疗组CD₄数增加都大于100个细胞。

另一项研究中，16例病人CD₄数100～500，HIV RNA copies/ml>20000。给他们首先单用本品每天1次200 mg，或安慰剂两周。然后增加因地那韦每8h1000 mg，12周。在联合治疗组，45% 显示HIV RNA降低到400copies/ml。而单用因地那韦治疗组只有20% 的病人降低。在两组中CD₄数都平均增加100个细胞以上。一般对治疗有良好的耐受性。

在一项多中心，双盲安慰剂对照研究中，137例HIV感染的病人随机用本品(200、400或600 mg，1次/d)+齐多夫定(300 mg，2次/d)+拉米夫定(150 mg，3次/d)24周。所有的病人HIV RNA达到检测水平以下。常见的不良反应是恶心、头痛和疲劳。

在一项为期60周的试验中，对101例无症状的或轻症的HIV感染病人比较了本品结合因地那韦或单用因地那韦的安全性、耐受性和抗逆转录病毒的活性。本品每天200 mg，在至少36周后增加到每天600 mg。与因地那韦联合治疗组或单用因地那韦组，每天服因地那韦3次，每次800～1000 mg。那些单用因地那韦者，在第12周增加Stavudine(d4T)和本品。治疗60周后，用本品+因地那韦组和本品 +d4T+因地那韦组分别有91% 和79%HIV RNA 水平低于400copies/ml。而且用本品+因地那韦的病人在24周低于1copy/ml。观察到本品+因地那韦组比三元治疗组的CD+4细胞数有较大的增加。一般两组对治疗都有良好的耐受性。

【不良反应】常见的不良反应是头晕、失眠、嗜睡、思想不能集中和恶梦。这些情况多在治疗初期发生，数周后消失。临睡前服药可对这些症状更易耐受。偶尔出现情绪低落、或不能清晰地思考问题。

【注意事项】使用本品期间应注意肝酶的变化，特别是那些感染有乙肝或丙肝的病人。服用本品期间，宜避免高脂肪饮食。

【制剂规格】胶囊剂：每粒胶囊含本品50 mg或200 mg。