奥马屈拉
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第251页（3437字）
【化学名称】［4S-［4(R)，7，10a］］-octahydro-4-［(2-mer-capto-1-oxo-3-phenylpropyl)a mino］-5-oxo-7H-pyrido［2，1-b］［1，3］thiazepine-7-carboxylicacid
【化学结构】
【药理作用】本品是血管紧张素转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(NEP)的双重抑制剂，具双重舒张血管作用，其为硫氮杂衍生物，对治疗心力衰竭亦有效。NEP是一种能分解若干促尿钠排泄肽(如ANP、BNP和CNP，具有促尿钠排泄、舒张血管及抑制生长的特性)的酶。本品对ACE和NEP的双重抑制会对血管舒张产生协同作用。
本品独特的药理活性，表现为体外纳摩尔水平的抗 NEP和ACE效能(Ki值分别为9和6 nmol/L)，以及给大鼠静注或口服和给猴口服后，可强效和持久地抑制由血管紧张素Ⅰ所致血压升高，且口服本品对具低、正常和高水平高血压蛋白原酶的高血压大鼠模型亦有强效及长效抗高血压作用，并可增强外源性ANP对猴尿钠、ANP和cGMP的排泄作用。
在患有进行性心力衰竭的心肌病仓鼠中，对本品的长效作用进行了评价，并用安慰剂和ACE抑制剂卡托普利作比较。本品和卡托普利分别在200和750μmol/(kg·d)剂量时，产生最大的ACE抑制作用。在另一项考察存活期的研究中，给予同剂量的本品和卡托普利，结果显示，作为NEP/ACE双重抑制剂的本品在对受试动物尿ANP的增加、左心室负荷改善以及存活率等诸方面均明显优于ACE抑制剂。因此，本品可能增加心力衰竭病人存活率。
【药代动力学】给雄性Bea gle狗口服200 mg或在15 min内静脉输注50 mg的放射性同位素标记14C，本品收集给药后96h内的血样及168h内的尿样和粪便。结果，口服给药组的尿样和粪便中平均放射性回收率分别为63．8% 和24．3% ，而静脉输注给药组则分别为73．8% 和17．3% ；两给药组尿中放射性排泄几乎都在48h内完成；对于游离的和同位素标记的药物平均 Cmax，静注组分别为11．2和18．8μg/ml，口服组分别为1．6和31．7μg/ml；对于这两种形式的药物tmax中值，静注组均为0．2h，口服组分别为0．8和0．2h；对于两者的平均AUC值，静注组分别为2．3和24．6μg·h/ml，口服组分别为1．1和303μg·h/ml；测得的口服吸收约为90% ，口服生物利用度约为13% ，提示本品用于上述受试动物会发生相当大的首过代谢；约占尿中放射性消除70% 的所有主要代谢物均可被检测出；狗体内本品的主要代谢途径包括形成混合二硫化物、S-甲基化、S-甲基化代谢物的磺化氧化、母体羧基的葡糖苷化以及酰胺键的断裂。
【适应证】高血压和心衰的治疗。
【剂量与用法】口服，1次/d，5～10 mg。可根据病情适当增减。
【临床评价】在9名适度钠排空的健康受试者中比较了本品单剂量10 mg和ACE抑制剂福辛普利20 mg对血浆中血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅰ24h内分泌比率的影响。结果显示，这两个化合物所致血浆中血管紧张素Ⅱ/血管紧张素Ⅰ的比率及血管紧张素Ⅱ的峰值和AUC值相似；给药后24h，均对ACE有明显的抑制作用；两药对平均高压的降低值相似，但与安慰剂组比较，均有显着差异；本品还可使尿中 ANP增加，而福辛普利则未见有此作用，但两者均有中等程度的促尿钠排泄作用；福辛普利能抑制血浆中活性高血压蛋白原酶的增加，而本品则无此作用；单剂量本品NEP/ACE抑制降压作用的持续时间比 ACE抑制剂短。因此，在抑制ACE水平相同的情况下，本品和福辛普利的生物活性不同。
健康男士口服单剂量本品2．5～500 mg的研究显示，通过检测血浆和尿液中 ANP及其第二信使 cGMP的浓度，考察 NEP活性，并通过测定ACE的活性及血浆高血压蛋白原酶的活性考察药物对该酶-血管紧张素系统的作用，给药后，尽管血浆ANP浓度并未显现与基线值有什么不同，但ANP的尿排泄量却呈剂量依赖性增加；而cGMP的尿排泄量及血浆浓度均增加，表明NEP被抑制；血浆高血压蛋白原酶活性增加，而血清ACE活性降低。表明ACE被有效抑制，且这一作用可持续至给药后24h。这些结果证实，本品是一种对人体NEP和ACE活性的强效及长效抑制剂。
在Ⅰ期双盲、安慰剂对照临床试验中，36名正常血压的自愿受试者每天接受本品10、25、50或75 mg，持续10d，并在试验前4d及整个用药期间，食盐的摄入量控制在6 g/d。用药第一天，10、25、50和75 mg组的仰卧臂腕平均动脉血压(MAP)高压值分别下降了1．0±0．5、2．3±1．1、2．4±1．3及2．5±0．5kPa，MAP24h低压值分别下降了 0．01±1．3、0．5±1．1、1．7±1．1及 1．6±1．3kPa；第10天，各剂量组的MAP高压值分别下降了1．5±0．8、2．6±0．9、1．9±1．3及3．2±0．8kPa，以及其低压值分别下降了0．9±0．9、1．1±0．6、1．2±1．8和1．8±1．4kPa。本品对血浆NEP的抑制作用，可通过尿NAP和血浆 cGMP的升高反映出来，并在用药后24h内显着抑制血清ACE，血浆高血压蛋白原酶的活性则呈剂量依赖性抑制。本品的上佳降压作用要归功于其对两种血管肽酶———NEP和ACE的双重抑制作用。
一项双盲、随机的小规模试验性研究结果显示，给予本品，每日1次，持续用药3个月，可有效治疗慢性心衰。18例男性病人(Ⅱ～Ⅲ期)以2．5、5或10 mg/d剂量接受本品治疗，结果使心率减慢、平均收缩压和舒张压以及末端收缩压下降。而且，受试病人的心室动脉联律有所改善，心内膜下活力评分增加，心肌需氧量减少。未观察到表皮血流的改变，但前臂充血反应加剧。
治疗心衰的一项随机、双盲试验中，42名病人分别用药2．5、5、10、20或40 mg，1次/d，持续3个月。通过后负荷减少、多尿、尿钠排泄及神经内分泌状况改善等，可反映出本品改善了病人的临床状况和心脏功能。剂量越高，对这些参数的治疗作用越好。另一项随机、双盲、多中心试验评价了本品对369位心衰病人的作用。每日1次用药，持续12周；首批190例病人用药剂量为2．5、5或10 mg，后批179例病人的剂量为2．5、20或40 mg。用药后，心率有减慢的趋势，射血分数呈剂量依赖性改善；动脉压的降低有剂量相关性，而心脏指数仍未改变。在2．5 mg剂量组，因心衰而导致死亡、住院治疗或辅助介入治疗的总发生率为34% ，40 mg剂量组则为19% 。基于这组病人获得了持续疗效，使得本品可能作为ACE抑制剂治疗心衰的潜在替代品。
在330例病人中进行的最新研究发现，本品对非卧床收缩压的降压效果比10 mg氨氯地平(最高剂量)还低0．8kPa。
【不良反应】本品不会产生严重不良反应，咳嗽的发生率与ACE抑制剂相同，而因其血管扩张作用仅会出现轻微的面色潮红。
【注意事项】对本品或其他 ACE酶抑制剂过敏，有血管性水肿病史者禁用本品。应用本品期间应定期监测肝肾功能。
【制剂规格】片剂：每片含本品2．5、5．0或10 mg。
【生产厂家】美国布迈-施贵宝公司。