〇一氧化氮

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第287页（3668字）

【化学名称】一氧化氮

【化学结构】N = O

【性状】无色气体。

【药理作用】NO的合成广泛发生于哺乳类的各种细胞和组织中，包括血管内皮细胞(ECs)、血小板、非肾上腺素非胆碱能(NANC)神经细胞、巨噬细胞(M_ф)、脑细胞、神经细胞和肺内血管的内皮细胞。NO是在分子氧(O2)参与下，由一氧化氮合成酶(nitricoxide synthase，NOS)作用于底物 L-精氨酸(L-ar ginine，L-ar g)，经过L-ar g末端胍基氮上 5个电子的氧化反应，最终生成L-胍氨酸(L-citruline)并释放 NO。NO 合成的确切机制尚不完全清楚，但它涉及到诸多辅助因子之间的电子传递，包括黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黄素单核苷酸(FMN)、还原型烟酰胺嘌呤磷酸二核苷酸(NADPH)、四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)、还原型谷胱甘肽( glutathione)和血色素复合物等。NOS根据其活性和调控方式可分为结构型constitutive NOS，_cNOS)和诱生型(induc-tiveNOS，iNOS)两个生化型异构体。_cNOS在 ECs和神经元内较常见，所以又分为ECs型(endothelialNOS，eNOS)和神经元型(neuronalNOS，nNOS)。nNOS的相对分子质量为150 000，iNOS和 eNOS的相对分子质量为 130 000。eNOS和nNOS的基因在人类分别定位于 7号和 12号染色体，分别有 26和28个外显子，所占核苷酸分别在 21 kb 和 100 kb以上，两者编码的 mRNA和氨基酸也不尽相同。nNOS首先提纯并被克隆，1992 年 eNOS也被克隆，动物和人 NOS的 _cDNA 业已克隆成功。NOS的 mRNA以脑组织含量最高，心血管和肾脏次之，心血管中又以 ECS中最高。_cNOS活性受 Ca₂₊和钙调蛋白(C_aM)浓度的调控，启动的两个主要因素是血液的脉冲式流动和血液对血管壁的切应力(shearstress)。其他如乙酰胆碱(Ach)、ATP、凝血酶、P物质、钙激动剂和缓激肽，通过磷酸肌醇第二信使系统激活肌醇1，4，5-三磷酸(IP3)而引起细胞内 Ca2 +的释放，Ca2 +进入细胞内与 C_aM 形成Ca₂₊ -C_aM 复合物，该复合物与_cNOS结合激活 NOS，而导致 ECsNO 合成增加。iNOS与 _cNOS不同，活性不受Ca2 +浓度的影响，而需要脂多糖(LPS)和细胞因子(cytokine)或特殊信号分子刺激和诱导，含有占居37 kb的 26 个外显子。iNOS可存在于M_ф、血管ECs、血管平滑肌细胞(VSMC)、肝细胞、NANC神经细胞、心肌细胞和胰腺β-细胞，被细胞激肽如白介素-1interleukin-1，IL-1)和γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)激活而表达。前列腺素D₂(PGD₂)则抑制 iNOS在VSMCs上的表达。iNOS也溶于胞质，但活性不依赖于 Ca₂₊ -C_aM。M_ф 内的iNOS被激动剂激活因涉及到基因转录、蛋白质合成等过程，需要若干小时，只是iNOS一旦被激活，其单位时间内催化产生 NO 的量远大于_cNOS的作用，持续释放时间可达数天。最近有研究报道，气道上皮可持续表达iNOS，而气道平滑肌和肥大细胞上也有NOS，但属于哪一种尚不清楚。肺内NO的生理和药理作用包括对维持肺内血管平滑肌张力和气道平滑肌张力的调节。

吸入 NO 治疗肺动脉高压症(pulmonary hypertension)和急性呼吸衰竭是近年来新发展的急救医疗技术。经气道连续吸入的NO气体分子选择性地作用于肺内阻力性小血管，使血管平滑肌松弛，降低肺血管阻力和肺动脉压，提高肺血流量，改善肺通气-灌流比例，提高血氧，改善分流，恢复正常心肺功能。这一疗法可能对新生儿肺动脉高压征，急性缺氧性呼吸衰竭，小儿先天性心脏病合并肺动脉高压有效。同时应用吸入 NO治疗成人急性呼吸窘迫综合征(acute respiratorydistresssyndrome，ARDS)和慢性呼吸疾病亦显示有效。也有部分病人表现为对NO 的依赖，一旦撤去吸入NO，会出现“反跳”现象，表现为急性低氧血征和肺动脉压迅速升高。

【药代动力学】NO吸入后呈全身性吸收，在体内很快与氧合血红蛋白结合形成高铁血红蛋白(methemo globin)而失活。主要代谢产物包括与氧反应形成二氧化氮(NO₂)，并进一步水解形成亚硝酸根，然后经肾乳由尿液排出体外。高铁血红蛋白上的NO也循此途径转化。NO 是否可经过人乳汁排泄尚不清楚，但哺乳期妇女不宜使用。123例经吸入 NO 治疗的病人，年龄从 1个月婴儿到70岁老人，NO 吸入浓度在(1 ～ 8)×10-5mol/L范围，有 4例病人 NO₂高于 3 ×10-6mol/L；亦有 4例病人的高铁血红蛋白水平高于 5 %，但通常仅发生在高剂量吸入的病人，临床经输血和给予维生素 C 后，NO₂和高铁血红蛋白迅速下降到安全水平。

【适应证】应用吸入 NO治疗原发性和继发性新生儿持续肺动脉高压征(persistent pulmonaryhypertension of thenewborn，PPHN)，以及婴幼儿低氧性呼吸衰竭；治疗先天性心脏病合并肺动脉高压；治疗成人和小儿急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；治疗慢性阻塞性肺病。

【剂量与用法】吸入 NO 量推荐应用范围(2 ～ 8)×10-5mol/L，疗程最长不超过 14 d。目前，临床趋向于采用吸入低浓度NO(5×10-6～ 2 ×10-5mol/L)，以利于长时间连续吸入治疗，并预防NO本身对组织的损伤。

【临床评价】NO气体吸入疗法作为新兴的一项医疗技术，具有显效快，高选择性、非创伤等特点。其适应范围可能包括原发性和继发性肺动脉高压征，及许多由于肺血管缺氧性痉挛导致的低氧血症。对于新生儿、儿科和成年呼吸衰竭病人，可能具有多种应用指征。NO吸入疗法和肺表面活性物质，高频通气技术，体外膜肺(extracorporealmembraneoxy genation，ECMO)生命支持法等的联合应用，将会成为现代新生儿、小儿和成人呼吸衰竭急救医学临床必备的治疗手段。NO进入机体可与血红蛋白迅速结合而失活，并被转化为亚硝酸根由肾脏排除体外，因而长时间吸入不会带来 NO在体内的蓄积。对于疗效判断，可以采用氧合指数［oxy gen-ation index，OI；OI=平均气道压 ×吸入氧浓度×100/动脉血氧分压(mmH g)］作为一种评分法。在 OI大于 15 ～20时，作为应用机械通气和肺表面活性物质的依据；在 OI达到 35 ～40时认为常规机械通气已经无效，已符合 ECMO 的治疗指标。

【不良反应】动物实验显示长期连续吸入NO 可以造成肺泡上皮细胞的损伤；NO和含金属蛋白的血红素迅速结合使血红素中的二价铁(Fe₂₊)变成三价铁(Fe₃₊)。高铁血红蛋白在血中含量过高，可能造成肺水肿等病变，临床应用中，如果发现高铁血红蛋白水平＞7% 时，应调整吸入 NO 的剂量或暂时中断吸入NO。如果调整剂量或中断吸入 NO仍未能解决高铁血红蛋白问题时，可静注维生素C、亚甲基兰或进行血透。NO亦可能由于细胞毒性而对于气道和肺泡上皮细胞的结构和功能产生不良影响。

【注意事项】由于 NO吸入疗法应用的时间尚短，缺乏大规模多中心临床对照试验，有关毒性的研究很少。因而，临床在开展此项工作时，不仅要正确严格控制剂量，并应严格的掌握适应症，同时对其不良反应及毒性应保持警惕。使用时须监护其pO2、高铁血红蛋白及 NO₂ 的变化。

【制剂规格】NO盛装于特制的铝罐中，规格分别有 353 L装(8 ×10-4mol/L)、353 L

装(10-4mol/L)、1 963 L 装(8 ×10-4mol/L)和 1 963L装(10-4mol/L)。

【贮存】储藏温度 25℃(15 ～ 30℃ )。

【生产厂家】美国 INO Therapeutics。