度泰利特
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第315页（2572字）
【化学名称】N-［2，5-双(三氟甲基)苯基］-3-氧-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺
【化学结构】
【药理作用】度泰利特是一种强效、选择性的不可逆5α-还原酶抑制剂，对该酶的两种异构体都有活性，以时间-依赖方式，通过完全相同的两步机制对5α-还原酶Ⅰ型和Ⅱ型异构体产生抑制作用。它对Ⅱ型异构体的抑制作用与非那甾胺(finasteride)相似，而对Ⅰ型异构体的活性比参比药物强60倍。使该酶失活的速度比非那甾胺快5倍左右。本品对血循环中5α-二氢睾酮的抑制作用也明显强于非那甾胺。
在一项临床前研究中，给大鼠管饲口服等摩尔剂量的本品［1、10或100 mg/(kg·d)］或非那甾胺［0． 7、7或70 mg/(kg·d)］14d，评价该化合物对动物体重以及对前列腺、肾上腺、肝脏和睾丸等多种器官重量的影响。与空白对照组进行比较时发现，受试大鼠使用3种剂量的本品后，前列腺体积均明显减小，而剂量组之间无明显差异。非那甾胺组动物的前列腺体积则表现出剂量依赖关系。因此认为，本品对前列腺增生的治疗所需剂量比非那甾胺要小。这两种5α-还原酶抑制剂均能减轻睾丸重量，且程度相似，都接近50%。对其它器官减重的影响也相似。从接受相同剂量的两种化合物的受试动物体内所采血样检测结果表明，按血药浓度比较，本品的活性比非那甾胺约强56倍。
【药代动力学】给大鼠静注或口服本品1 mg/kg，所得半衰期、清除率、表观分布容积和口服生物利用度的数值分别为13．7 h，4． 1 ml/( min·kg)，4 L/kg和100 %；受试狗(5 mg/kg剂量静注或口服)的上述各项指标的数值分别为65 h，0． 5ml/( min·kg)，3 L/kg和100%。狗和大鼠口服后出现血药峰浓度的时间分别为2． 5 h和7h。实验犬在静注给药10 min后的血药浓度为3 430 ng/ml，大鼠在15 min后的血药浓度为200 ng/ml。对两种受试动物测得的本品最终半衰期都比非那甾胺的长(狗为65h∶4 h；大鼠为14 h∶1 h)。
在另一项对大鼠的药动学研究中，用管饲口服法每天给予单剂量或多剂量(共30d)的本品2 mg/kg或500
mg/kg。结果发现，单剂量的药动学参数呈剂量依赖关系，tmax、半衰期的增加与剂量有关。这一现象与口服后药物吸收慢的情况相一致。与单剂量比较，多剂量给药后，其半衰期和Cmax都增加，tmax减少。这是由于多剂量给药时，本品的消除机制或分布容积发生了变化。以随机、双盲、安慰剂对照方式，给48名健康男性志愿者中服用本品和非那甾胺，进行剂量递增实验研究。分别给予本品单剂量(0．01，0．1，1．0，2．5，5．0，10．0，20．0或 40．0 mg)，非那甾胺(5 mg)或安慰剂，用药 8周后检测血浆药物浓度和血循环的5α-二氢睾酮水平药动学可用标准的非隔室模型描述，所计算的清除率，表观分布容积和最终半衰期分别为 1．3 L/h，385 L 和 247h。给予本品后，5α-二氢睾酮水平呈剂量依赖下降，给药剂量 0．01 mg时，下降(34 ±18)% ；给药 40 mg则下降(95 ±5)%。而非那甾胺在所用研究剂量时，可使 5α-二氢睾酮水平下降(80±5．6)% 。
【适应证】良性前列腺增生。
【剂量与用法】口服，1 ～ 2次 /d，每次 2．5 mg。连用24周以上。
【临床评价】为研究本品对激素的作用，将参加试验的良性前列腺增生病人分成两组，第一组病人用本品(0．1或 0．5 mg)，非那甾胺(5．0 mg)或安慰剂 4周，测定用药者体内二氢睾酮、睾酮，促黄体激素、促卵泡激素、性激素结合球蛋白(SHBG)、雌二醇、雄性二酮、脱氢表雄甾酮、醛甾酮、可的松和前体物质等的含量。第二组病人用本品(0．5或5．0 mg)，非那甾胺(5．0 mg)或安慰剂 24周，测定5α-二氢睾酮、睾酮和促黄体生成激素的含量。结果显示，本品能剂量依赖性抑制5α-二氢睾酮，在 4 周或 24 周给药研究中，其最大效应均为(98 ±1)% ，而非那甾胺对5α-二氢睾酮的抑制随用药时间的长短而有所不同，用药 4 周时为(75±7)% ，用药 24 周则为(67 ± 18)%
。用药后睾酮水平虽略有升高，但仍保持在正常范围内，除雄烯二酮有所增加(20% )外，促黄体生成激素、促卵泡激素或其他甾体激素含量均未见变化。该项研究证明，本品对5α-二氢睾酮的抑制程度比非那甾胺强，且可变性较小。
在一项随机、双盲、平行的研究中，53名良性前列腺增生病人每日口服本品(0．1～ 5．0 mg)或先用负荷量 40 mg，然后再每日服2．5 mg、非那甾胺(5 mg)或安慰剂。结果发现，本品对血浆5α-二氢睾酮的抑制作用明显强于非那甾胺。在 2．5 mg/kg或稍高一点剂量时，就能使血浆 5α-氢睾酮水平下降 95 % 或 95 %以上，而非那甾胺则下降 76 % 。
【不良反应】轻微，偶有消化系统症状如胃部烧灼感和消化不良及性功能障碍。
【注意事项】同类药物可导致男性胎儿外生殖器畸形。因此育龄妇女应避免与正在服用本品的男子有性接触。
【制剂规格】片剂：每片含本品 2．5 mg。
【生产厂家】英国 Glaxo W ellcome公司。