☆替莫唑胺
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第439页（2190字）
【化学名称】8-carbamoyl-3-methylimidazo［5，1-α］-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-one
【化学结构】
【药理作用】本品不直接发挥作用，在体内经非酶途径快速转化为一种细胞毒性化合物MTIC［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］。该细胞毒性化合物主要通过烷基化DNA 中的鸟嘌呤的O6和 N7位而起作用。
【药代动力学】口服给药后，本品快速而完全吸收；血浆药物浓度于 1h内达峰。食物可减少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期为 1．8h，在治疗剂量范围内呈线性动力学。平均表观分布容积为 0．4L/kg。与人血浆蛋白微弱结合，平均结合百分数为 15 % 。在生理条件下，本品水解为活性片段 MTIC和替莫唑胺酸代谢物，MTIC 进一步水解为5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)和甲基肼。细胞色素 P450 在本品和 MTIC的代谢中仅起次要作用。与本品的 AUC 相比，MTIC 和 AIC 分别为 2．4 %和 23 % 。给药后 7 d，总放射活性剂量的 38 % 被回收；37．7 %在尿中，0．8 %在粪便中。尿中回收放射活性主要是原形替莫唑胺(5．6 %)，AIC(12 % )，替莫唑胺酸代谢物(2．3 % )和未知极性代谢物(17%)。本品的总体清除率平均为 5．5 L/(h·m2)。
群体药代动力学分析提示，年龄对本品的药代动学无影响。肌酐清除率在 36～ 130 ml/( min·m2)范围内对本品口服给药后的清除率无影响。
【适应证】用于治疗成年患者顽固性多形性成胶质细胞瘤。
【剂量与用法】本品剂量必须根据上一治疗周期的中性白细胞和血小板计数谷值和下一周期开始时的中性白细胞和血小板计数调整，以150 mg/cm2为起始剂量，28 d为一治疗周期，在头 5d连续给予本品，1次/d。若在第 29天即下一周期给药的第1天，绝对中性白细胞计数(ANC)谷值≥1．5 ×109/L(1500/μl)，血小板计数≥100 ×109/L(10万 /μl)，应将本品剂量增至200 mg/(m2·d)。在治疗第 22天(第一次给药 21 d后)或该天的 48h内必须进行全面的血细胞计数，并且每周一次，直到 ANC＞1．5×109/L(1 500/μl)，血小板计数 100 ×109/L(1 500/μl)。在 ANC和血小板计数超过这些数值之前，不得开始下一周期治疗。如果在任一周期中，ANC低于1．0×109/L(1 000/μl)或血小板计数 ＜50 ×109(5万/ml)，下一周期的剂量应减少50mg/m2，但不得低于最低建议剂量100mg/m2。
【临床评价】在 162例第一次复发多形性成胶质细胞瘤的病人中进行了一项多中心研究。其中54例为顽固性多形性成胶质细胞瘤(即使用包含亚硝基脲和甲基苄肼的化疗方案时病情恶化)。该组病人的总体肿瘤反应率(CR+ PR)为 22 % ，完全反应率为 9 % 。所有反应平均维持 50周(16 ～ 114周)，完全反应平均维持 64周(52 ～ 114周)。在此组中，6个月时无恶化存活率为 45%(95 % 可信区间为 31 % ～ 58 % )，12个月时无恶化存活率为29 %(95% 可信区间为 16 % ～ 42 % )。平均无恶化存活率为4．4个月。6个月时总体存活率为 74 %(95 % 可信区间为 62 % ～86 %)，12个月时总体存活率为 65 %(95 % 可信区间为 52 % ～78 %)。平均总体存活期为 15．9个月。
【不良反应】包括恶心、呕吐、倦怠和血液学反应。用止吐药即可控制恶心和呕吐。骨髓抑制为剂量限制性不良反应，通常在治疗的第1个周期发生，不累积。
【注意事项】1．对本品胶囊中任何成分有过敏反应史的病人禁用。
2．对达卡巴嗪(DTIC)有过敏反应史者禁用；
3．本品对妊娠的危险等级为 D类。建议孕妇禁用，授乳妇女在用药期间应停止哺乳。
4．对重度肝肾功能不全的病人和 70岁以上病人给药时，应谨慎。
5．不得打开和咀嚼胶囊。
【制剂规格】胶囊剂：每粒含本品5、20、100或 250 mg。
【生产厂家】美国Schering-Plough公司。