富马酸尼唑苯酮
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第499页（3187字）
【化学名称】2′-氯-2-(2-二乙基氨基甲基-1-咪唑基)-5-硝基二苯酮富马酸盐
【化学结构】
【药理作用】本品为新型咪唑类脑缺血性疾病改善药。
(1)脑功能改善作用：在猫或狗的实验中，可促进全脑缺血后恢复供血时的脑电波及锥体束反应恢复(猫)。
(2)对脑梗塞形成的抑制作用：在猫的实验中，可使大脑中动脉永久闭塞而形成的脑梗塞病灶显着缩小。
(3)抗缺氧作用：在大鼠、小鼠和长爪沙鼠的实验中，可显着延长缺血或缺氧条件下的生存时间。
(4)抗过氧化作用：在大鼠脑线粒体的实验中，可浓度依赖性地抑制脂质过氧化反应引起的线粒体解体。
(5)降低脑耗氧量的作用：①在狗的实验中可降低脑耗氧量约20%。②在小鼠的实验中可降低脑对能量的需求约30 %。
本品对缺血性脑障碍的改善作用，据认为主要是基于抗过氧化作用、降低脑耗氧量的作用、也由于它具有抗脑水肿作用、抗凝血
烷A2的作用、促进前列环素生成等多方面的作用。
急性毒性：LD50( mg/kg)，口服，小鼠 495 ～ 504，雄性大鼠1711、雌性 1 580；皮下注射：小鼠 270 ～ 278，雄性大鼠 1 830、雌性1629；静注：小鼠 62 ～ 70，大鼠 63 ～ 65。大鼠静注 5 周，1 mg/kg以上见自发运动低下、步态失调、摄食亢进、三酰甘油减少等，10 mg/kg以上见睾丸重量减少、乳腺发育，30 mg/kg组见轻度贫血、前列腺上皮细胞萎缩、精子发育不全、一过性痉挛、镇静等。大鼠静注26周，0．3 ～ 1 mg/kg以上组症状与给药 5周相同，另见体重、摄食量、饮水量变化，3 mg/kg以上组见精子发育不全等。狗静注5周，症状与大鼠相同，10 mg/kg组见前列腺上皮细胞萎缩及肝重增加等。给药 26周症状与 5周相同，3 mg/kg以上组还见碱性磷酸酯酶增加，10 mg/kg组见肝索间黄褐色素沉积。
妊娠前和妊娠初期给药试验(大鼠静注)，雄鼠 10 mg/kg和雌鼠 2．5 mg/kg以上见体重增加受抑，生殖机能未见异常。而胎仔除 10 mg/kg组见骨骼变异的总发生率上升外，未见其他变化。胎仔器官形成期给药试验(大鼠、兔静注)，大鼠 10
mg/kg以上见胎仔死亡率上升和新生动物生存下降，兔 3 mg/kg以上见胎仔死亡率上升，30 mg/kg见骨骼变异(第 8腰椎)发生率上升，但均未见致畸性。围产期和授乳期给药试验(大鼠静注)，0．5 mg/kg以上见妊娠期延长，0．5 mg/kg以上见幼仔(F1)生存率下降，2．5 mg/kg以上见体重增加受抑，但未见行动、学习和生殖机能异常。
大鼠未见药物依赖性，但猴见与安定相同程度的药物依赖性。未见抗原性与诱变性。
【药代动力学】小鼠静注14C 标记本品 5 mg/kg时，组织中放射性浓度以肝为最高，肺、肾和肾上腺也有较高浓度。大鼠静注同量时肺和肾上腺浓度最高，其次为肝和肾。两种动物静注后，放射性都从组织中迅速消失，给药后24 h，仅肝中可检出少许放射性。大鼠静注14C 标记本品 5 mg/kg，1次 /d，不超过 7d。最后一次注射后 48h，仅肝与肺中检出明显的放射性。小鼠、大鼠、豚鼠和兔静注14C 标记本品5 mg/kg时，给药后 4 d内随尿分别排泄给予的放射性 27．3 % 、10．6 %、33．4 % 和 60．5 % ，随粪排泄 65．9% 、83．2 % 、56．7 % 及 33．0 %。
健康成年男子用 30 min静脉滴注本品 0．5 ～ 3．0 mg时，血浆中原形药物浓度的变化呈二相性，消除半衰期分别为 0．3 ～ 0．5和3．4 ～5．0 h。脑血管障碍病人用 30 min静脉滴注本品 10 mg时，血浆中原形药物浓度的变化与健康成年男子类似。健康成年男子静脉滴注本品时，血浆检出原形药物及代谢物(M-4)，尿中除原形药物外检出代谢物 M -4、M -4的 8-氨基化物、M -4的
4-羟基物的葡萄糖醛酸结合物。
【适应证】蛛网膜下腔出血急性期(轻至中度)缺血所致脑障碍的改善。
【剂量与用法】静脉滴注，通常成人每次 5 ～ 10 mg，3次 /d，加入输液中静滴。原则上于发病 1周后开始给药连续 2周。
【临床评价】在日本 39 个单位对 440 例进行了临床试验，大部分病例15 ～ 30 mg/d，给药 2周以下。
对蛛网膜下腔出血的有效率为 40．6 %(146/360)。双盲对照试验报告指出，本品组和安慰剂组的总死亡率分别为 29．6 %(37/125)和 20．6 %(27/131)。
【不良反应】不良反应出现率为 11．6 %(78/670)。
(1)神经系统：偶见意识低下(3．9 % )、欲睡(1．2 %)、镇静、不稳定、偏瘫。
(2)呼吸系统：偶见舌根下垂，随后见呼吸抑制(1．6 % )。
(3)循环系统：偶见血压下降。
(4)血液系统：偶见贫血、血小板减少。
(5)肝脏：偶见肝功能检查值异常(SGOT、SGPT 上升等，4．0% )。
(6)肾脏：偶见肾功能检查值异常(血尿素氮、肌酸酐上升等，0．9 % )。
【注意事项】(1)禁用于重症(Hunt分级 4 ～ 5级)病人。
(2)老年病人易发生意识低下，出现时应减量。动物实验见胎仔死亡率增加、妊娠期延长和新生动物生存率降低，故孕妇应权衡利弊慎用，动物实验见向母乳移行。小儿用药的安全性尚未确立。
(3)本品有镇静作用，故必须注意观察意识水平的变化，于给药时注意病人呼吸。
(4)饮酒或并用巴比妥类中枢抑制药可增强中枢抑制作用，不得已并用时应慎重。
【制剂规格】注射液：每支含本品 5 mg(0．2 % ，2 ml)。
【贮存】避光室温保存。
【生产厂家】日本吉富制药公司。