蛋白质与职业中毒

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1126页（2853字）

蛋白质是生物体最重要的组成成分，是一切生命活动的主要物质基础。

人体的各种生理机能之所以能正常进行，无不与蛋白质有关。在职业医学领域中，当外源性化学物质作用于人体时，发生一系列复杂的生物转化过程，可以出现急性的、亚急性的、慢性的损害。这些现象都是毒物分子和生物分子相互作用的结果。其中与蛋白质有着密切的关系。

19世纪中期，荷兰G．Mulder首先从动植物体中提取一种与生命存在有关的共同物质，并将此种物质命名为蛋白质。1820年，Braconnat发现了甘氨酸，从此揭示了蛋白质分子基本结构单位是氨基酸这一奥秘。

随着科学技术的发展，对蛋白质的研究日趋深入，目前已知构成人体的蛋白质种类约10万种以上，结构复杂，功能各异。

1．膜蛋白质。它是与磷脂分子共同构成的细胞内膜结构，对外界的有害物质侵入对生命所必需的各种物质成分的破坏或抑制代谢起到屏障作用。红细胞膜蛋白就是镶嵌在脂质基质中的一种蛋白质，可分膜外表面蛋白质和膜内表面蛋白质，前者中很多是载有红细胞抗原和／或受体的蛋白质，或者是运载蛋白质；后者有些是酶，有些是膜骨架蛋白质或血红蛋白。膜蛋白质能起载体或特殊通道的作用。在外源性化学物的作用下，可影响生物膜的功能。

如芳基卤化物在混合功能氧化酶的作用下产生活性氧，活性氧将会氧化蛋白质的疏基，使细胞的蛋白质包括膜蛋白、酶蛋白、血红蛋白等受到损害，破坏生物膜的正常功能。

2．血红蛋白。血红蛋白是目前人们对它的结构和功能研究得最为清楚的蛋白质之一。它具有重要的生物学作用。因血红蛋白可以运输O₂、CO₂和H⁺、把O₂输送给有机体各组织，再将体内代谢的最终产物CO₂输出体外，同时参与体内H⁺代谢的调节。当外源性化学物如一氧化碳的作用下，一氧化碳和血红蛋白结合形成HbCO，破坏正常血红蛋白向组织递氧的能力，导致组织呼吸障碍。

又如苯的氨基、硝基化合物在体内经代谢转化，其转化物苯胲和苯醌亚胺使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，当超过机体生理还原能力时，就发生高铁血红蛋白血症，出现化学性紫绀。血红素是血红蛋白的辅基，又是珠蛋白肽链上的重要结合成分。

当体内吸收过量铅时，铅抑制卟啉代谢过程中的重要酶(ALA脱水酶、粪卟啉氧化酶、血红素合成酶等)，使血红素合成发生障碍。血红素合成异常影响珠蛋白的合成诱导和控制。这为铅中毒贫血机理及生化诊断指标的应用，提供了有力的依据。

3．血浆蛋白质。

它是血浆中含量最多的固体成分，是多种蛋白质的混合物，也是外源性化学物在体内运输、分布、贮存等过程中最为常见的结合蛋白质。当发生中毒性病变时，血浆蛋白质成分、浓度常有改变。其中白蛋白是主要的一种蛋白质，许多外源性化学物的主要载体与它结合，对研究化学物的分布、消除以及了解在肝肾疾病状态下所产生的改变等方面都有十分重要的意义。

如四氯化碳和乙醇可以迅速破坏肝肾细胞内质网，致使白蛋白合成能力急剧降低。又如进入体内的铝，因与运铁蛋白铁的结合部位有很强的结合力，使运铁蛋白运输铁的功能受障碍，成为铝的主要载体，促进铝在体内分布，引起肺纤维化及神经系统的损伤。

4．金属硫蛋白。

金属硫蛋白(MT)因含有大量的金属和硫而得名。是亚细胞结构中的一种低分子量蛋白质。与汞、镉、锌、铜、银等金属具有很强的亲和性。

MT的生物学作用，目前从对酶的活性、激素的效力、全身及细胞内的氧化还原电位的维持及对金属的解毒作用的影响等多方面正在进行深入的研究。首先，MT参与重金属的解毒，接触重金属将诱导MT合成，从而使机体增强对金属毒性的耐受力。若在接触重金属之前增高MT水平，因进入体内的重金属与MT结合，分布于细胞浆中，对于重要的细胞器起到保护作用，所以认为MT是细胞防御机制不可分割的一部分。

如在镉的作用下，镉在肝内诱导合成MT，被诱导合成的MT与镉相结合，发挥其解毒作用。但当摄取的镉量超过被合成的MT时，镉作为自由离子游离出来，出现毒性作用。

其次，MT是铜、锌等有生理作用金属的贮存库。在这些金属的内环境稳定中起重要作用。MT可调节许多需要锌的细胞过程，如复制、转录、蛋白质合成与降解及能量代谢等。

5．低分子量蛋白质。

指比白蛋白分子(69000)小的蛋白质而言，如α₂和β₂^－微球蛋白(β₂－mG)、溶菌酶、视黄醇结合蛋白、肌红蛋白、免疫球蛋白轻链和重链等。外源性化学物及其代谢产物主要是经肾脏随尿排出，其次是经肝、胆通过消化道随粪便排出。

有些毒物在经肾脏排出过程中，由于生物转化产物与细胞成分主要是与蛋白质的共价结合，结合最多部位是近端小管，这是引起职业性肾脏损害的一个重要方面、，肾脏对毒物的清除包括肾小球的滤过、肾小管的重吸收及肾小管的分泌功能。常见的重金属毒物如镉、铅、铀和某些工业溶煤等引起的肾损害早期表现，主要是肾小管的重吸收功能障碍，对于蛋白不能很好地重吸收，出现以低分子量蛋白为主要成分的蛋白尿，在临床诊断方面较为常用的低分子量蛋白主要是β₂－mG。肾损害进一步发展可累及肾小球，使肾小球通透性改变，尿中出现白蛋白及分子量大于白蛋白的血浆蛋白成分。毒物经消化道胆汁排泄是重要途径，在胆汁中的毒物如金属都是与蛋白相结合的。

在解毒治疗方面，根据蛋白质的结合部位被毒物占领，为减轻毒物的蓄积和加速排出，针对性地给以蛋白质结合部位与毒物发生竞争的药物，如EDTA与DTPA是迄今用于治疗重金属中毒症的主要螯合剂。在评价和监测化学物接触水平方面，蛋白质加合物具有一定的价值。1974年瑞典EHrenberg等在血红蛋白加合物方面进行了一系列研究，首先提出用血红蛋白加合物作监测环氧乙烷的接触指标。证实了环氧乙烷与DNA共价结合的同时也可与多种组织蛋白共价结合，其结合水平与剂量相关。

化学物与生物大分子的共价结合的研究，也是当前国际研究的热点之一，对化学物在体内分布、消除及对机体危害评价等方面均有重要的意义。

。【参考文献】：

1 Perutz M F，et al．J．Mol．Biol．，1965，13：646～678

2 日本微量元素研究会．第5回微量元素研究会シンボジウム，1986

3 吕伯钦，等．生化毒理学导论，北京：人民卫生出版社，1987

4 吉村哲郎．膜融合←蛋白质核酸酵素，1991，36(11)：1797～1805

(北京医科大学阿拉塔研究员撰)