尘肺的防治——硅肺发病机理研究现状

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1129页（3780字）

尘肺是指在劳动生产过程中吸入一定量的粉尘引起的以肺组织纤维化病变为主的全身性疾病。

它是目前中国发病率最高、危害工人健康最严重的职业病，而硅肺又是尘肺中危害最严重的一种。硅肺是机体长期吸入游离二氧化硅粉尘所致。尽管有关的肺发病机理的学说有数十种，但在历史上引起学者们关注的主要有下表所列的几种。迄今为止，没有一种学说能够比较完全满意地解释硅肺发病机理。

因此，阐明硅肺发病机理对于防治硅肺具有重要的意义。

表1 几种重要的硅肺发病机理学说

目前，大家普遍认为肺巨噬细胞吞噬石英后，含石英尘的囊泡与初级溶酶体融合，成为次级溶酶体，继而次级溶酶体破裂，其中的水解酶释放到胞浆导致巨噬细胞死亡，石英又释出，再由其它肺巨噬细胞吞噬，如此循环，导致细胞不断破坏，释放出致纤维化因子，刺激成纤维细胞合成，分泌胶原纤维，导致肺纤维化。

1982年，Daviis证明不仅破坏的肺泡巨噬细胞可以释放致纤维化因子，而且肺泡巨噬细胞功能改变如膜的通透性增强也可以释放致纤维化因子。进一步证明致纤维化因子本质属于蛋白质，分子量为14300。

Schmidt利用人血单核细胞与石英尘培养发现致纤维化因子就是白细胞介素－Ⅰ(IL－1)，李玉瑞等证实，铜蓝蛋白也是一种致纤维化因子。石英导致肺泡巨噬细胞受损是硅肺发病的中心环节，近几年大量的研究工作多数集中在石英尘如何引起肺巨噬细胞膜系统受损。下面简述有关理论进展。

硅烷醇基团与生物膜的作用：在石英的分子结构中，硅氧键(Si-O)断裂时，大气中的水分子与断裂表面的Si-O作用形成硅烷醇基(Si-OH)。

该基团的主要特点是活性大，具有一定的能量，易于形成氢键，能够进行氢交换和电子传递，对大分子肽、蛋白质、磷脂有较强的吸附力。石英尘与次级溶酶体膜上的蛋白质和磷脂作用，在巨噬细胞损伤中起着重要作用，硅烷醇基与蛋白质分子上的羰基的氧形成氢键()，使蛋白质构象内在的氢键被拉长、断裂，蛋白质片段键合在石英尘表面上，蛋白质原来的空间构型消失而失去生物活性。

硅烷醇基团上的羟基与次级溶酶体上的磷脂脂基形成氢键()，同时在体内H⁺浓度3．98×10^－8mol／L时，硅烷醇基可部分电离成，与膜磷脂分子头部带正电的－N(CH₃)⁺形成离子键，离子键和氢键的作用，使脂质构型被破坏，损伤膜的完整性。在硅烷醇基团形成过程中，同时伴随着羟自由基(·OH)和过氧化氢(H₂O₂)的产生。这些自由基均可损伤生物膜。

脂质过氧化反应对生物膜的作用：大量的体内外研究资料证明，石英尘诱发肺巨噬细胞膜脂质过氧化反应是导致膜损伤的重要原因之一。硅烷醇基团在形成过程中除了产生自由基外，石英在碎裂或研磨过程中硅氧键断裂，还可产生硅自由基和硅氧自由基。Hochstrasser等利用电子自旋共振(ESR)技术证实新鲜研磨的石英尘可以产生等量的硅和硅氧自由基，这些自由基在真空状态下或外界大气环境中保持长达几个月。

硅自由基和硅氧自由基可和O₂、CO反应生成新的自由基，反应式如下：

≡SiO·+O₂→≡SiO₃·+CO→≡SiO₄·

≡SiO₃·+O₂→≡SiOO·+CO₂

≡SiO₃·+CO→≡SiCO₂·

≡Si·+O₂→≡SiOO·

这些粉尘自由基大都位于粉尘表面，在空气中可自行衰减，半衰期为30h，在平衡磷酸盐缓冲液中半衰期为几分钟。

石英尘与空气中的水接触时，除了形成硅烷醇基团外，还具有下列反应：

≡SiO·+H₂O→≡SiOH+·OH(羟自由基)→SiOOH+H₂O→≡SiOH+H₂O₂

≡SiOO·+H₂O→≡S_iOH+HO₂

利用电子自旋共振技术证实石英与水作用产生的·OH和石英的剂量呈剂量反应关系，并且与石英的粒子结构表面新鲜程度有关。石英尘与冰反应可使高锰酸钾发生还原反应，证明H₂O₂的存在。

肺泡巨噬细胞在吞噬石英尘过程中，属于需氧过程，消耗大量的氧分子，同时伴随大量活性氧的产生，如超氧阴离子自由基()、·OH和单线态氧分子¹O₂，大多数的又转变成H₂O₂。

上述所有硅自由基、硅氧自由基和氧自由基均可作用于肺泡巨噬细胞膜系统不饱和脂肪酸，其中a－甲烯碳和其上的丙烯氢之间的碳氢键的键能最小，处于部分活化状态，因此这个氢易被自由基作用发生均裂，形成不饱和脂肪酸自由基，称作脂自由基(R·)；接着经共轭化和氧化形成脂过氧自由基(ROO·)，然后作用于另一分子不饱和脂肪酸上同一位置的H，形成新的脂自由基，本身则成为脂氢过氧化物(ROOH)。这种物质很不稳定，能自发地或在过渡金属离子如Fe²⁺的催化下发生均裂，成为脂过氧自由基，并引发脂质过氧化的连锁反应，如此连锁反应下去，脂质过氧化破坏就愈来愈大。脂过氧自由基还可与一分子不饱和脂肪酸相作用，形成一分子新的脂自由基，本身分解成丙二醛(MDA)、乙烷及戍烷等。MDA能与含游离氨基的磷脂酰乙醇胺、蛋白质或核酸等交联成Schiff氏碱，破坏细胞的结构和功能。此外，氧化自由基还能破坏核酸、碳化合物和蛋白质的结构，导致细胞受损。

钙稳态对生物膜的影响：肺泡巨噬细胞内游离钙的增加是细胞受损的又一重要原因。

在受损过程中，细胞内游离钙的升高可促进细胞进入不可逆损伤阶段。Kane将石英尘与P_388D巨噬细胞在体外培养3h，当石英尘为150ug、Ca⁺⁺为1．8mM时，60%的巨噬细胞死亡；培养液中无Ca⁺⁺时，所有细胞均存活，提示石英尘导致细胞的死亡与细胞外液中Ca⁺⁺浓度呈良好的正相关。

当培养液中加入EGTA以降低培养液中Ca⁺⁺浓度时，随EGTA浓度的增加，石英尘引起的巨噬细胞乳酸脱氢酶释放逐渐减弱。

石英尘可以促进巨噬细胞对⁴⁵Ca的摄取，呈剂量——效应关系，致使胞内的游离钙升高。

目前，认为石英尘所致胞内游离钙升高主要原因有以下几方面：石英尘和肺泡巨噬细胞共同作用，细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)外流，导致细胞内GSH耗竭，位于线粒体膜、内质网膜上Ca⁺⁺－Mg⁺⁺－ATPase(钙泵)巯基失去保护作用，活性被抑制。Ca⁺⁺－Mg⁺⁺－ATPase在调节Ca⁺⁺跨质膜转运中起着重要的作用，由于该酶活性被抑制，可迅速导致线粒体、内质网Ca⁺⁺隔离屏障消失，细胞浆内游离钙升高。

由于石英尘对肺泡巨噬细胞脂质过氧化损害，细胞膜通透性增强，大量的细胞外钙内流入胞浆中，细胞内游离钙也可以升高。细胞内游离钙的升高，可以激活某些Ca⁺⁺依赖性磷脂酶，使细胞膜降解，产生游离脂肪酸溶血卵磷脂等毒性物质，进一步损伤细胞，体内许多重要的酶如蛋白酶、核糖酶、腺苷酸环化酶的活性均由Ca⁺⁺调控，Ca⁺⁺的升高，导致细胞信息、电解质、能量平衡紊乱，影响细胞的功能；Ca⁺⁺直接影响细胞骨架结构的形成，胞浆内游离Ca⁺⁺的升高，导致微管形成受阻，和已形成的微管解聚，表现为细胞表面出现疮状物，最后出现“孔洞”、破溃，直至细胞死亡。

石英尘和肺泡巨噬细胞体外共同孵育以及硅肺患者肺泡巨噬细胞均可见到上述改变，说明肺泡巨噬细胞胞浆中游离Ca⁺⁺的升高和肺泡巨噬细胞的损伤有直接的关系。

近年来，除了对肺泡巨噬细胞受损在硅肺发生发展中的作用研究较多外，肺泡巨噬细胞分泌细胞因子对肺纤维化的发生也是大家关心的问题。

目前对纤维粘连蛋白(Fn)、肿瘤坏死因子(TNF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血小板活化因子(PAF)、类胰岛素生长因子(IGF－1)、白细胞介素－1(IL－1)、白三稀类(LTB₄和LTC₄)、前列腺素类等已做过研究，这些因子在体内作用复杂，互相调控，形成网格结构，解开这些因子的谜对于阐明硅肺发病机理、寻找有效的治疗药物有重大的意义。

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【参考文献】：

1 Kane AB，et al．J Cell Biol，1980，87：643

2 Schmidt，JA．et al．J Clin Invest，1984

3 Dais GS，et al．Lung，1986，164：139

4 尹宏，等．中华劳动卫生职业病杂志，1991，9(6)：324～326

(山西医学院郭鼐教授、刘保连副教授撰)