青蒿素及其衍生物治疗疟疾研究进展

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1262页（3411字）

疟疾是世界上分布最广，发病人数最多及危险很大的蚊媒传播的寄生虫病。

全球每年发病人数约1．6亿，因患疟疾死亡人数达百余万人。自60年代初发现氯喹的抗性株疟原虫以来，抗药性原虫株迅速蔓延，使原来有效的抗疟药如喹啉类、磺胺类化合物，在很多地区失去作用。对奎宁的也已产生抗药性，并从亚洲向非洲扩散。因此，寻找新型抗疟药已成为全球疟疾防治的重要任务。

中医药学对防治疟疾早有记载。青蒿治疗疟疾始见于东晋葛洪《肘后备急方》：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。

以后历代均有沿用。青蒿在广西、广东、云南、四川、山东均有大量野生种资源丰富。

1971年，中国科学工作者在中药青蒿中找到对鼠疟、猴疟以及临床有显着疗效的抗疟前效部分，1972年分离出抗疟有效单体——青蒿素，并对青蒿素进行了化学结构测定、资源普查、生产工艺、含量测定、制剂、药理和临床等方面的系统研究，确定其为一具有过氧基团的新型倍半萜内酯。青蒿琥酯和蒿甲醚是青蒿素水溶性的和油溶性的衍生物；与现有抗疟药比较，青蒿素栓、青蒿琥酯、蒿甲醚具有高效、速效、低毒、与氯喹无交叉抗药性以及使用方便的特点。

1982年以来，在中国青蒿素及其衍生物开发指导委员会组织下，采用WHO提供的研究实验方案，开展了青蒿素栓、注射用青蒿琥酯、蒿甲醚注射液Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。

Ⅰ期临床研究：通过对61名健康志愿者进行药物耐受性试验，揭示了健康人对青蒿素栓102mg／kg·3d，注射用青蒿琥酯15mg／kg·3d，蒿甲醚注射液12mg／kg·5d及以下剂量组耐受良好。

其副作用为：(1)网织红细胞减少。青蒿琥酯16．88mg／kg·3d组在药后3～5d网织红细胞下降，7～14d恢复正常：15mg组和12mg组在药后3d轻度下降，第7d恢复正常；8mg组和4mg组(治疗量为4．8mg／kg·3d)未见异常改变。蒿甲醚16mg／kg·3d组和12mg／kg·3d组在药后3～7d网织红细胞下降，14d恢复正常；剂量较低时，如12mg、9．6mg和7．2mg／kg·5d，则部分志愿者在药后3～5d轻度下降，第7d恢复正常。

青蒿素栓各剂量组(56mg、84mg、102mg、112mg和120mg／kg·3d)均未见网织红细胞下降。

(2)GOT和GPT改变：青蒿琥酯各剂量组GOT和GPT均未出现异常改变。青蒿素栓在最高剂量组(120mg／kg·3d)3例志愿者中有1例在药后3～21d出现GPT升高，35d恢复正常。蒿甲醚两个较大剂量组(12mg和16mg／kg·3d)，有部分志愿者GOT和GPT出现异常改变。(3)发热反应：蒿甲醚的较高剂量组，其发热反应出现率较高，如在4mg／kg·次以下，发热率为25%。青蒿素栓发热反应的出现率较低，青蒿琥酯各剂量组均未出现发热反应。

由于蒿甲醚的治疗剂量在4mg／kg·d以下，又由于大多数疟疾病人都有高热，因而发热反应在疟疾病人治疗中不成问题。

Ⅱ期临床研究：通过对282例恶性疟疾病人设青蒿素栓、注射用青蒿琥酯和蒿甲醚注射液的不同给药剂量以及设二盐酸奎宁、磷酸喹哌、复方磷酸咯萘啶、法西密对照组进行杀虫速度、原虫转阴时间、退热时间、原虫复燃率及毒副反应的全面比较，探索出它们的适宜治疗量分别为：青蒿素栓56mg／kg·3d，注射用青蒿琥酯4．8mg／kg·3d，蒿甲醚注射液9．6mg／kg·5d；清除95%原虫所需的时间青蒿素栓(第1天成人量1200mg)为24h，注射用青蒿琥酯(第1天量2．4mg／kg)为16h，蒿甲醚注射液(第1天量3．2mg／kg)为20h，明显快于二盐酸奎宁(第1天量30mg／kg)的28h、磷酸喹哌口服(第1天成人量900mg)的28h；平均原虫转阴时间青蒿素栓为46．5h、注射用青蒿琥酯为58．8h、蒿甲醚注射液为75．9h，明显快于二盐酸奎宁(10mg／8h×3d，总量90mg／kg)78．8h(与蒿甲醚相近)、磷酸喹哌(成人首剂600mg、6h300mg、24h600mg，总量1500mg)的92．8h、复方磷酸咯萘啶(成人每次磷酸咯萘啶300mg、周效磺胺500mg和乙胺嘧啶25mg，于0、6、24h各服一次)的71．1h(与蒿甲醚相近)、法西密(每片含Mefloquine250mg、Sulfadoxie500mg、Pyrimethamine25mg，5～6岁1片，7～10岁1．5片，11～15岁2片)的90．7h。

Ⅲ期临床研究：采用它们的适宜剂量在海南、深圳、云南、湖南、越南等地共治疗恶性疟1005例，间日疟160例，均获临床治愈，其中退热时数：青蒿素栓15～39h，注射用青蒿琥酯16～25h，蒿甲醚注射液16～25h；原虫转阴时数：青蒿素栓36～53h，注射用青蒿琥酯34～56h，蒿甲醚注射液32～76h；救治脑型疟214例，治愈率90．36%；追踪观察28d，原虫复燃率青蒿素栓为45．8%，青蒿琥酯为49．5%，蒿甲醚为6．7%。

毒副反应一般较轻，包括青蒿素栓欲排便感(5．9%)、腹痛(3．1%)和腹泻(0．8%)；蒿甲醚网织红细胞下降(10．5%)，治疗3～6d下降至0．5%以下，7～14d恢复正常；青蒿琥酯未发现任何不良反应。13例入院时已合并溶血，19例患者为孕妇，均未发生不良反应。

自青蒿素抗疟作用和化学结构被发现后，迄今已合成百余种衍生物，其中双氢青蒿素、蒿乙醚，也是由中国科学家首先制备的，抗疟效价比青蒿素本身高，目前国内外正组织开发。

为了降低青蒿素及其衍生物治疗疟疾后复燃率较高问题，近几年临床工作者通过适当延长疗程(3d延长为5d、7d)和增加总量，获得较好效果，使3d疗程28d复燃率50%下降为5d疗程10%以下，且未见对病人增加任何毒副反应。

目前，青蒿素及其衍生物在临床上多是使用单药，有一定复燃率，也不利于延缓疟原虫产生抗药性。因此，近几年临床进行了复方配伍试验，如蒿甲醚伍用周效磺胺、乙胺嘧啶、伯喹，青蒿素伍用磺胺多辛、乙胺嘧啶，这对进一步降低青蒿素及其衍生物的复燃率和延缓抗药性的产生将有较好的作用。

迄今全球正掀起“青蒿素热”，如何按WHO抗疟新药的研究标准完成研究工作，成功地打进国际市场，以获取更大的社会效益和经济效益将是研究的热点。此外，寻找抗疟效价高、毒副反应低的青蒿素衍生物、复方配伍，采用药代动力学新技术测定红细胞内的青蒿素及其衍生物的含量(目前只测定血清、血浆的含量，结果与临床用药方案不相符)将是有待开发的领域。

。【参考文献】：

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(广州中医学院郭兴伯教授撰；李国桥审)