肺炎链球菌肺炎
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《呼吸内科疾病诊断标准》第19页（10053字）
一、概述
肺炎链球菌肺炎是由肺炎链球菌(或称肺炎球菌，streptococcus pneumoniae，streptococcal pneumoniae)引起的急性肺组织炎症；一般四季可见，但以冬季和初春最多。本病通常急骤起病，以寒战、高热、胸痛、咳嗽和咳铁锈色痰为特征，胸部X线呈肺段或肺叶急性炎性实变。近年来，由于抗菌药物的广泛应用，临床上轻症或症状不典型患者较为多见。
二、流行病学
肺炎链球菌肺炎是细菌性肺炎的最主要类型，约占社区获得性肺炎(CAP)的50%(文献报道为20%～75%)，但在医院内肺炎中仅占3%～10%。国外报道，在普通人群中肺炎链球菌肺炎的年发病率为1/5000；我国缺少确切的流行病学资料。各个年龄阶段都可能发生严重的感染，但幼儿(特别是2岁以下者)和老年人是最容易罹患严重肺炎的人群。世界卫生组织的资料显示，肺炎链球菌肺炎和脑膜炎导致每年有80万～100万儿童死亡，其中90%以上的肺炎链球菌肺炎死亡病例都发生在发展中国家的儿童身上。在亚洲，平均每小时有49名儿童因肺炎链球菌疾病导致死亡。在我国，它已成为全国5岁以下儿童致死原因的首位，占全部致死原因的19%，远远高于腹泻和意外窒息等儿童常见致死原因。本病发病以冬季与初春为多，常与呼吸道病毒感染相平行。
肺炎链球菌是CAP的主要病原体之一，其耐药性备受关注，许多国家和地区都对此进行了监测。1974—1987年美国疾病控制中心调查结果表明，青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)发生率<1%；而1994—1996年的调查结果显示PRSP发生率已升至10%；目前已超过30%，其中半数对阿莫西林耐药。1997—1999年SENTRY全球细菌耐药性监测数据表明，分离菌中PRSP的比例在亚太地区最高为17.8%，美国为14%，拉丁美洲为11.7%，欧洲为10.4%，加拿大为6.8%。亚洲耐药病原学监测网(ANSORP)2000—2001年的数据表明，29.4%的肺炎链球菌为PRSP，其中越南耐药率高达71.4%，韩国为54.8%，我国香港地区为43.2%，我国台湾地区为38.6%，我国大陆地区为23.4%。1997—2000年，我国文献报道青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)发生率在8.8%～22.5%；而2005—2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析表明，PNSP的发生率为47.5%(PRSP为24.5%，PISP为23%)，其中儿童患者的PNSP发生率高达69.4%，成年人也达到35.5%。
由于存在交叉耐药，肺炎链球菌对其他β-内酰胺类抗生素的耐药率也呈上升趋势。1998—2000年，Alexander监测资料显示肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药率为：阿莫西林2.1%，阿莫西林/克拉维酸2.1%，头孢克洛26.5%，头孢呋辛19.7%，头孢曲松0.6%。肺炎链球菌对青霉素耐药率的增加给其他β-内酰胺类抗生素的应用带来了挑战。最新的耐药监测结果表明，我国2001—2005年口服抗菌药使用情况有头孢菌素类药物的使用量呈逐年上升趋势，而肺炎链球菌的耐药率也逐年增加，PNSP的增加可能与β-内酰胺类抗生素的使用量增加有关；PRSP对头孢克洛和头孢丙烯的耐药率分别高达97.1%和94.2%，对头孢曲松的耐药也达到了23.6%，青霉素低度耐药肺炎链球菌(PISP)对上述β-内酰胺类药物的耐药率同样很高。此外，PRSP对大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类亦有不同程度的耐药，从目前的监测数据来看，氟喹诺酮类抗菌药的耐药率还不高。1998—2000年Alexander监测资料显示，肺炎链球菌对氟喹诺酮类抗菌药物的耐药率为1.1%，但近年来对氟喹诺酮类耐药的菌株也有增加趋势。不同的氟喹诺酮类药物耐药机制不同，因此它们之间的耐药率存在很大差异。
肺炎链球菌对青霉素耐药性的增加是一个全球性趋势，且对其他β-内酰胺类抗生素也有不同程度的耐药，加之PNSP感染可导致CAP病死率增加，因此临床上要对PNSP感染予以高度重视，并进一步监测PNSP的发展趋势，以便更好地指导临床治疗。同时，根据流行病学、药敏试验、药代学等方面，合理选择有效的抗感染药物，从而提高临床疗效，延缓耐药发展。
1.传染源 肺炎链球菌广泛分布于自然界、带菌的健康人或以患者为主的传染源，是寄居在口腔和鼻咽部的正常菌群。咽部细菌检查表明，5%～25%的健康人为肺炎链球菌的带菌者，冬季儿童及幼儿的父母检出率最高。在发达国家，5岁以下入托儿童鼻咽部带菌率达63%；在发展中国家，5岁以下入托儿童鼻咽部带菌率高达72%。
2.传播途径 肺炎链球菌性疾病主要通过直接接触带菌者口或鼻中的呼吸道分泌物及飞沫传播，也就是说，受到感染的人会通过咳嗽、打喷嚏、说话等行为把病菌传染给健康人。
3.易感人群 患者常为原先健康的青壮年或老年人及婴幼儿，以男性较多见。吸烟者、慢性支气管炎、支气管扩张、充血性心力衰竭、慢性病患者及免疫抑制宿主均易受肺炎链球菌侵袭，但幼儿(特别是2岁以下的幼儿)和老年人是最容易罹患严重肺炎的人群。
三、病因和发病机制
肺炎链球菌为革兰染色阳性球菌，常成对(肺炎双球菌)或呈短链状排列(肺炎链球菌)，无芽孢、鞭毛，有荚膜。其在血琼脂培养基中生长良好，菌落外围有绿色溶血带，在胆汁中溶解，可对小鼠致病，可以借此与甲型溶血性链球菌鉴别。有荚膜的肺炎球菌形成光滑型菌落，毒力强；失去荚膜后变为粗糙型菌落，毒力降低或消失。当粗糙型菌落中加入光滑型菌落的DNA提取物时，前者可转变成光滑型，此为肺炎链球菌转化现象，可借以研究微生物遗传学。本菌在干燥后的痰中能存活数月，但阳光直射1小时或加热至52℃ 10分钟即可灭活，对石炭酸、高锰酸钾等消毒剂亦甚敏感。其有多种抗原，包括C多糖、M蛋白、菌体抗原及荚膜多糖抗原。荚膜多糖体具有特异抗原性，根据荚膜多糖成分的不同进行分型，现已知有86个亚型。成年人致病菌多属1～9及12型，以第3型毒力最强；而儿童中致病菌为6、14、19及23型。本菌主要的致病物质有：①荚膜，具有抗吞噬作用；②黏附素，具有黏附作用；③溶血素，可抑制多型核白细胞的杀菌活性，抑制淋巴细胞增殖，裂解红细胞；④神经氨酸酶，可有利于细菌的黏附。
本病发病以冬季和初春为多。患者常为原先健康的青壮年人、老年人和婴幼儿，以男性较多见；多数先有轻度上呼吸道病毒感染，或者受寒、醉酒或全身麻醉史。因正常人呼吸道有多种防止肺部感染的保护机制，如咳嗽反射、纤毛运动、巨噬细胞吞噬作用等，故一般肺炎链球菌感染并不引起发病。仅当进入呼吸道的细菌数量太大，或呼吸道正常防御功能遭受损害时，才引起发病。突然受寒、淋雨、饥饿、疲劳和酒醉等均可降低抵抗力。上呼吸道病毒感染常破坏支气管黏膜的完整性，影响黏膜纤毛活动，导致黏液积聚，从而保护细菌免受巨噬细胞吞噬，并影响呼吸道清除细菌的能力。呼吸道防御机能受损后，细菌经上呼吸道吸入肺泡，可在局部繁殖并引起炎症过程。肺炎链球菌不产生毒素，也不引起原发性组织坏死或形成空洞。其致病力是由于含有高分子多糖体的荚膜对组织有侵袭作用，首先引起肺泡壁水肿，迅速出现白细胞和红细胞渗出；含菌的渗出液经肺泡间孔向肺的中央部分扩散，甚至蔓及几个肺段或整个肺叶，典型的结果是导致大叶性肺炎。因病变开始于肺的外周，故叶间分界清楚，且容易累及胸膜，引起渗出性胸膜炎。
四、病理
病理改变有充血期、红色肝变期、灰色肝变期和消散期。过程为肺组织充血、水肿，肺泡内浆液渗出和红、白细胞浸润，吞噬细菌，继而纤维蛋白渗出物溶解、吸收，肺泡重新充气。具体来说：最初阶段是充血，特点是肺泡毛细血管扩张、充血，肺泡内浆液渗出，故肺泡内充满炎性渗液(早期实变)，持续1～2日；继之，大量嗜中粒细胞吞噬细菌(一般从第3日开始)，肺泡腔内充满多形核细胞，血管充血及红细胞外渗，因此肉眼检查实变的肺脏呈肝样外观(红色肝样变)；接着，因大量细胞和纤维蛋白渗出，又有大量死菌和细胞碎屑，故肺呈灰色(灰色肝样变)，第4～6日达高峰；一般在感染后5～10日特异性抗体形成，随后渗出液中出现吞噬细胞，吞噬细菌并清除细胞碎屑，肺泡内渗出液溶解吸收，肺泡重新充气(消散期)。4个病理阶段并无绝对分界，在使用抗生素的情况下，这种典型的病理分期已不多见。
病变消散后肺组织结构多无损坏，不留纤维瘢痕。极个别患者可有肺泡内纤维蛋白吸收不完全，甚至有成纤维细胞形成，形成机化性肺炎。老年人及婴幼儿感染可沿支气管分布(支气管肺炎)。若未及时使用抗生素，则5%～10%的病例可并发脓胸，15%～20%的病例可有细菌经淋巴管胸导管进入血液循环系统，形成肺外感染(如胸膜炎、关节炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、中耳炎等)。
五、病理生理
1.呼吸功能不全 主要表现为低氧血症，严重者可有二氧化碳潴留。肺炎时由于炎症，一方面，使肺泡壁增厚，弥散阻力增加；另一方面，使支气管黏膜充血、水肿及分泌物潴留，导致原先已相对狭窄的管腔变得更窄。两方面的结果导致通气和换气功能严重障碍，机体缺氧与二氧化碳潴留。在疾病早期，患者可通过增加呼吸频率和呼吸深度来增加每分钟通气量。由于二氧化碳弥散能力比氧气大，因此早期患者往往仅有轻度缺氧而尚无明显的二氧化碳潴留。如果病变进展，就会严重妨碍有效的气体交换，使动脉血氧分压(PaO2)及血氧饱和度(SaO2)明显下降而发生低氧血症。若SaO2下降至85%以下，还原血红蛋白达50g以上，即可见发绀；若肺通气严重降低而影响到二氧化碳排出，就会同时出现PaO降低和动脉血二氧化碳分压(PaCO增高[PaO2≤6.65kPa(50mmHg)，PaCO2≥6.65kPa(50mmHg)，SaO2≤85%]，即可发生呼吸衰竭。
2.毒血症 由于病原体作用，重症肺炎常伴有毒血症，引起
不同程度的感染中毒症状，如高热、嗜睡、惊厥等。缺氧和二氧化碳潴留及毒血症不仅影响呼吸功能，同时也使全身代谢与重要器官功能发生障碍。
3.酸碱平衡失调 缺氧时体内有氧代谢发生障碍，使酸性代谢产物堆积，加之高热、饥饿、脱水、吐泻等因素，常伴有代谢性酸中毒。此外，二氧化碳潴留，PaCO2增高，氢离子浓度上升，PH值下降，从而导致呼吸性酸中毒。由于缺氧及二氧化碳潴留，致肾小动脉痉挛而引起水钠潴留，缺氧致抗利尿激素(ADH)分泌增加造成稀释性低钠血症。因酸中毒时H+ 进入细胞内，K+向细胞外转移，血K+增高或正常。伴有腹泻或营养不良者，血中Cl-由于代偿性呼吸性酸中毒，有偏低倾向；少数患儿早期因呼吸增快，通气过度，可能出现呼吸性碱中毒；重症肺炎时，常出现混合性酸中毒。
4.循环系统 缺氧与二氧化碳潴留可引起肺血管反射性痉挛，使肺循环压力增高，导致肺动脉高压。肺部病变广泛也使肺循环阻力增加，致右心负荷加重。心肌受病原体毒素损害，易出现中毒性心肌炎。上述因素皆可导致心功能不全。少数病例可因严重毒血症和低氧血症而发生微循环障碍。
5.中枢神经系统 缺氧可影响脑细胞膜上的钠泵功能，使细胞内Na+ 增多并吸收水分，加之缺氧可使毛细血管扩张、血-脑脊液屏障通透性增加而致脑水肿，严重时可致中枢性呼吸衰竭。病原体毒素作用可致中毒性脑病。
6.消化系统 胃肠道在缺氧和毒素的作用下易发生功能紊乱，严重病例可发生中毒性肠麻痹。胃肠道毛细血管通透性增加可致胃肠道出血。
六、临床表现
1.症状
(1)前驱症状或诱因：患者常有受凉淋雨、疲劳、醉酒、精神刺激、病毒感染史，半数病例有持续数日的上呼吸道感染的先驱症状。
(2)全身感染中毒症状：起病多急骤，有高热，体温在数小时内可以升到39～40℃，高峰在下午或傍晚出现；也可呈稽留热，与脉率相平行；常伴有畏寒，半数伴寒战；全身肌肉酸痛。口角和鼻周可出现单纯性疱疹。
(3)呼吸系统症状：咳嗽，一开始可能无痰，但一般会逐渐变成带脓性、带血丝或呈铁锈色。患侧胸部疼痛，可放射到肩部、腹部，咳嗽或深呼吸时加剧。
(4)其他症状：胃纳锐减，偶有恶心、呕吐、腹痛或腹泻，有时会误诊为急腹症。累及脑膜时可表现为意识模糊、烦躁不安、嗜睡、谵妄等。
以上特点是原来健康人发生肺炎链球菌性肺炎的典型表现。在很多情况下(特别是婴幼儿和老年患者)，本病较为隐袭，症状可不典型。严重感染可伴发休克、弥散性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征。
2.体征 患者呈急病容，面颊绯红，鼻翼扇动，皮肤干燥，口角和鼻周可出现疱疹。当肺炎广泛，通气/血流比值减低，出现低氧血症，表现为气急、发绀；有感染中毒症者，皮肤和黏膜可有出血点，巩膜黄染；颈部有阻力提示可能累及脑膜。早期肺部体征无明显异常，仅有胸廓呼吸运动幅度减小、轻度叩浊、呼吸音减低和胸膜摩擦音；肺实变时有典型的体征，如叩浊、语颤增强和支气管呼吸音；消散期可闻及湿啰音。患者可有心率增快，有时心律不齐。重症可伴肠胀气，上腹部压痛可能由于炎症累及膈胸膜。
七、检查
1.血常规 血白细胞计数多数在(10～30)×109/L；中性粒细胞多在80%以上，并有核左移；细胞内可见毒性颗粒。年老体弱、酗酒、免疫低下者的白细胞计数常不增高，但中性粒细胞百分比仍高。
2.痰涂片检查 有大量中性粒细胞和革兰阳性成对或短链状球菌，在细胞内者更有意义。利用多价肺炎球菌抗血清显示荚膜肿胀，可以明显证明这些链球菌是肺炎链球菌(荚膜肿胀反应)。
3.痰培养 可以在24～48小时确定病原体。痰培养分离出聚肺炎链球菌是诊断本病的主要依据。聚合酶链反应(PCR)检测和荧光标记抗体检测可提高病原学诊断率。
4.血培养 10%～20%的患者合并菌血症，重症患者应做血培养。如合并胸腔积液，可抽液进行细菌培养。
5.血气分析检查 有PaO2及PaCO2下降。原有慢性阻塞性肺疾病的患者PaCO2可上升。
6.X线检查 早期只见肺纹理增粗或受累的肺段、肺叶稍模糊；随病情进展，可出现大片炎性浸润阴影或实变阴影，在实变阴影中可见支气管充气征。近年来，典型的大叶实变已较少见。肋膈角可有少量胸腔积液征。在肺炎消散期，X线检查显示炎性浸润逐渐吸收，可有片状区域吸收较快而呈现“假空洞”征。多数病例在起病3～4周后才完全消散。老年人病灶消散较慢，易出现吸收不完全而成为机化性肺炎。
八、并发症
近年来，肺炎链球菌肺炎的并发症已较少见。严重感染中毒症患者可并发感染性休克，尤其是老年人。其他并发症有胸膜炎、关节炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、中耳炎等。
九、诊断
对原因不明的突发寒战﹑高热，伴胸痛、呼吸困难和咳嗽者，应考虑肺炎链球菌肺炎的可能。胸部X 线检查常能明确诊断。痰涂片革兰染色见阳性成对球菌；痰液、血液或脑脊液等体液细菌培养获肺炎链球菌，则可确诊。若对疑诊的血液、痰液或脑脊液等采用对流免疫电泳法(CIE)检测肺炎球菌的特异性抗原和荚膜肿胀反应，可提高肺炎球菌感染的确诊率。下文列出肺炎链球菌肺炎的诊断依据。
1.本病好发于青壮年男性，多发于冬、春两季。
2.起病前多有诱因存在，约半数病例有上呼吸道病毒感染等前驱表现。
3.急骤起病，寒战、高热。
4.咳嗽、胸痛、呼吸急促，咳铁锈色痰。重症患者可伴休克。
5.急性病容，肺实变体征。
6.血白细胞计数增加，中性粒细胞达80%上且有核左移，有中毒颗粒。
7.胸部X线检查显示段或叶性均匀一致的大片状实变影。
8.痰涂片可见大量革兰阳性球菌。
9.痰、血培养或胸腔积液有肺炎链球菌生长。
十、诊断标准
(一)2006年中华医学会呼吸病学分会制定的社区获得性肺炎(CAP)诊断和治疗指南中的诊断标准
1.CAP的临床诊断依据
(1)新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴(或不伴)胸痛。
(2)发热。
(3)肺实变体征和(或)湿啰音。
(4)白细胞计数(WBC)>10×109/L或<4×109/L，伴(或不伴)核左移。
(5)胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴(或不伴)胸腔积液。
以上(1)～(4)项中任何一项加(5)项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症、肺血管炎等，即可建立临床诊断。
2.CAP的病原学诊断
(1)病原体检测标本和方法：取痰液、经纤维支气管镜或人工气道吸引的下呼吸道标本、支气管肺泡灌洗液、防污染毛刷采集的下呼吸道标本、血液、胸腔积液、肺活检标本，进行革兰染色+培养。
(2)痰细菌学检查标本的采集、送检和实验室处理：痰是最方便的无创伤性病原学诊断标本，但咳痰易遭口咽部细菌污染。因此，痰标本质量好坏、送检及时与否、实验室质控如何都直接影响细菌的分离率和结果解释，必须加以规范。
1采集：需在抗生素治疗前采集标本。嘱患者先行漱口，并指导或辅助患者深咳嗽，留取脓性痰送检。
2)送检：尽快送检，不得超过2小时。延迟送检或待处理标本应置于4℃保存，且保存的标本应在24小时内处理。
3)实验室处理：挑取脓性部分涂片做革兰染色，镜检筛选合格标本(鳞状上皮细胞<10个/低倍视野、多核白细胞>25个/低倍视野，或二者比例<12.5)。以合格标本分别接种于血琼脂平板和巧克力平板培养基，必要时加用选择性培养基或其他培养基。用标准4区划线法接种做半定量培养。
(3)检测结果诊断意义的判断
1)确定：血或胸腔积液培养为肺炎链球菌；经纤维支气管镜或人工气道吸引的标本培养，得到病原菌浓度≥105cfu/ml(半定量培养++)；支气管肺泡灌洗液(BALF)标本≥104cfu/ml(+～++)；防污染样本毛刷(PSB)或防污染支气管肺泡灌洗(BAL)标本≥103cfu/ml(+)。
2)有意义：合格痰标本培养优势菌，肺炎链球菌中度以上生长(≥+++)；合格痰标本少量生长，但与涂片镜检结果一致；入院3日内多次培养得到相同细菌。
3)无意义：痰培养有上呼吸道正常菌群中的细菌(如草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌(neisseria)、类白喉杆菌等)；痰培养为多种病原菌少量生长(<+++)；不符合1)和2)中的任何一项。
(二)中华医学会呼吸病学分会制定的医院获得性肺炎(HAP)诊断和治疗指南中的诊断标准与CAP相似。
十一、鉴别诊断
有典型症状、体征的病例，再经胸部X线检查，则不难诊断。肺炎链球菌肺炎病变早期体征不明显，年老、幼儿及继发于其他疾病者的临床表现也常不典型，可与以下疾病相混淆。
1.干酪性肺炎 临床表现与肺炎链球菌肺炎相似，X线检查亦有肺实变；但结核病常有午后潮热、乏力、盗汗、体重下降等结核中毒症状，痰中容易找到结核菌。本病X线检查显示病变多在肺尖或锁骨上下，密度不均，历久不消散，且可形成空洞和肺内播散。而肺炎链球菌肺炎经青霉素治疗3～5日后，体温多能恢复正常，肺内炎症也较快吸收。
2.其他病原体引起的肺炎 葡萄球菌肺炎和克雷伯杆菌肺炎的临床表现均较严重。革兰阴性杆菌肺炎多见于体弱、心肺慢性疾病或免疫缺损患者，多为院内继发感染，可用痰和(或)血的细菌阳性培养进行鉴别。病毒和支原体肺炎一般病情较轻，白细胞常无明显增加，临床过程、痰液病原体分离和血液免疫学试验对诊断有重要意义。
3.急性肺脓肿 早期临床表现与肺炎链球菌肺炎相似，但随着病程的发展，咳出大量脓臭痰为肺脓肿的特征。致病菌有金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌及其他革兰阴性杆菌和厌氧菌。X线检查显示脓腔和液平面，较易鉴别。
4.肺癌 少数周围型肺癌的X线影像颇似肺部炎症，但一般不发热或仅有低热，周围血白细胞计数不高，痰脱落细胞可发现癌细胞。肺癌可伴发阻塞性肺炎，经抗生素治疗后炎症消退，肿瘤阴影渐趋明显；或者伴发肺门淋巴结肿大、肺不张。对于有效抗生素治疗下炎症久不消散或消散后又复出现者，尤其是年龄较大的患者，需警惕恶性病变，结合CT检查、痰脱落细胞和纤维支气管镜检查等找到肿瘤证据，可与肺炎链球菌肺炎鉴别。
5.其他疾病 肺炎伴有胸痛时，需与渗出性胸膜炎、肺梗塞鉴别。下叶肺炎有时出现腹部症状，应以X线及其他检查与膈下脓肿、胆囊炎、胰腺炎等进行鉴别。