进行性肌营养不良
出处：按学科分类—医药、卫生 中医古籍出版社《神经内科手册》第512页（10793字）
进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy)是一组原发于肌肉组织的遗传性变性疾病。多发生于儿童和青少年，主要见于男性患者。本病起病隐袭，多表现为进行性加重的肌肉萎缩和无力。我国报道已近千例。以假肥大型最为常见。根据薛启蓂(1981)报告一组1953～1980年的病例，属于此型的有72个家系共102例，占该病全部的63．4%。本型绝大多数患孩为男性，占活产男婴1／3000～1／4000(欧美)和1／22000(日本)。现已证明假肥大型的基因缺陷在X染色体的短臂上XP21～XP223序列上。本病属中医“痿证”范畴。
【病因病机】
一、西医病因病理
关于本病的发病原因和机制尚不十分清楚。多数学者认为系一组遗传性肌肉变性疾病。多为隐性遗传。除此之外，尚有细胞膜性、自身免疫、血管源性、神经源性等学说。
(一)遗传学说：近年来多数学者认为本病是由于遗传性肌细胞的某种代谢缺陷，致使肌细胞膜的结构与功能发生改变。本病以假性肥大型(Duchenne型)肌营养不良(DMD)最常见。现已证明，DMD是由于X染色体的短臂上XP21－XP223序列的基因缺陷所引起的。已有报道DMD的基因缺陷在XP21．2。由于该基因的突变(缺失或重复)，致使其基因产物－抗肌萎缩蛋白(dystrophin)不能在肌膜上正常表达。膜生化分析显示抗肌萎缩蛋白是一分子量为427KD的棒状蛋白质。位于肌膜的胞浆侧，与跨膜糖蛋白结合，形成一复合物，并与细胞外基质的层粘连蛋白相连。在DMD患儿，由于抗肌萎缩蛋白在肌膜上的表达缺陷，使细胞膜结构异常，钙离子大量内流，肌肉发生进行性坏死。因此DMD的基因缺陷，使肌细胞膜下蛋白－抗肌萎缩蛋白生成障碍是细胞膜功能异常的原因，是发病的主要机理。良性假肥大型肌营养不良症(Becker型肌病)与DMD相同，亦由Rc8 DNA XP21－223和L1．28DNA序列之间的基因异常所引起。随着染色体和分子生物学的研究的进展，尚未探明的其他肌营养不良症的基因位点和致病过程将逐步得到了解。研究证明细胞膜的Na+、K+、ATP酶活性下降，ouabain抑制反应上升。病变肌组织中肌凝蛋白及与能量代谢有关的酶均减少，而血清中大量出现原先存在于肌肉组织中的酶，如肌酸磷酸激酶(CPK)等，这是由于肌细胞膜通透性异常，使这些酶从肌组织中逸出。病变肌肌浆网横管可有异常，与钙结合能力降低，细胞内游离钙浓度增高，依赖钙的中性蛋白酶活性也增高，使肌钙蛋白、Z带等被消化，导致结构蛋白变性，因而发生肌萎缩。在基因缺陷的DMD患者中，肌纤维缺乏Dystrophin，因而引起肌细胞膜功能障碍，使大量的游离Ca2+、高浓度的细胞外液和补体成分进入肌纤维内，引起肌细胞内的蛋白质释放和补体激活，导致肌原纤维断裂、坏死和巨噬细胞对这些坏死组织的吞噬、清除。实验研究证实DMD患者红细胞内Ca2+浓度增高，Ca2+－ATP酶活性代偿性上升，以便有效地排除细胞内过多的Ca2+。此外其他研究结果如肌膜分子构型发生变化、骨架蛋白及脂膜成份的改变等均支持膜改变的学说。
(二)自身免疫学说：近年来文献报道发现，面肩肱型肌营养不良(FSHD)患者的活检肌肉中，在血管周围、肌膜周围及肌肉膜区有炎性细胞浸润的现象，浸润的细胞主要为大、小淋巴细胞、巨噬细胞和少量的浆细胞，且提出细胞免疫可能参与了FSHD肌纤维的损害过程。另一份研究报告进一步证实了上述观点，且提出炎症型的FSHD存在着T淋巴细胞亚群的平衡紊乱，表现为末梢血T4细胞减少；肌肉中T8细胞增多，血和肌肉中T4／T8的比值均降低，提示机体的免疫功能受到抑制。T8细胞升高以DMD患者最明显，FSHD次之，神经性肌病最低，提示细胞免疫可能参与了肌损害过程且肌肉中T8细胞增高的程度，似与肌肉损害的程度，病情的轻重及病程的转归有一定的关系。
此外尚有作者认为由于血管性原因，造成肌肉功能性缺血，但尚无确切证据。
二、中医病因病机
(一)肾为先天之本，藏精，主骨生髓。肾藏元阴元阳。若先天禀赋不足，肾脏虚亏，精髓不足，骨失所养，则骨枯而髓空，症见足不任身，腰脊不举，发为骨痿。
(二)脾胃为后天之本，为气血津液生化之源，主肌肉、四肢。经云：“阳明为脏腑之海。阳明虚，则五脏无所禀，不能行气血，濡筋骨，利关节，故自体中随其不得水谷处不用而成痿”。说明脾胃虚，水谷精微不能达于四肢、肌肉而成痿。若先天肾脏之元阳不足，致命门火衰，不能温煦脾阳，脾胃虚寒，受纳及运化功能失常，气血津液生化之源不足，痰湿内生，肌肉得不到濡润，故见四肢肌肉痿软无力，发为肉痿。
(三)气血两虚，不能营养筋骨肌肉，而出现肢体无力和肌肉萎缩。本病先天不足，后天失养，气血虚亏，导致五脏内伤，脏腑气血功能的失调使气血更加亏虚，肌肉痿软无力不断进展。
【临床表现】
一、症状和体征
进行性肌营养不良症呈慢性进行性发病，多起病于儿童及青少年期。临床特征是四肢近端肌肉缓慢出现进行性无力和萎缩，多从近端开始，呈对称性，由于萎缩肌肉的特征性分布而表现肌病面容，翼状肩及鸭步，常与假性肥大并存。面肌萎缩明显者呈特殊的“肌病面容”，表情淡漠，口眼闭合无力，嘴唇因口轮匝肌的假性肥大而显得增厚而微翘(猫脸)。不能蹙眉、皱额、鼓气等。肩胛带肌受累以冈上肌、冈下肌、菱形肌、前锯肌为显着。检查时可发现垂肩、“翼状肩”和“游离肩”。上肢以三角肌、肱二头肌、肱挠肌受累多见。最早症状常为上臂抬举无力以骨盆带肌肉萎缩无力为主时，初起表现为行走笨拙，易跌倒，登楼梯及起立有困难。逐渐表现走路时腰椎前凸、腹隆起、摇摆，称为“鸭步”。从仰卧位起立时，必先翻身取俯卧位，用肘和手支于床面，然后再以双手支撑着下肢逐渐将躯干伸直而站起。这种现象称为Gower’s征。这一独特的体征能提示本病的诊断。腓肠肌常有肌肉的假性肥大，臀肌、股四头肌、三角肌、冈下肌或肱三头肌等亦可发生。此外尚有一些少见的患者，主要影响手部小肌肉或仅影响眼肌、咽肌。肌腱反射减弱或消失。通常无肌肉关节疼痛，无感觉障碍。
二、临床分型
根据起病年龄，病变分布范围，以及遗传形式等确定进行性肌营养不良的类型，一般分为以下几型。
(一)假肥大型(Duchenne型)肌营养不良(DMD)：为儿童中最常见的一类肌病。属性连隐性遗传，发病主要见于男孩。主要临床特点为早年起病，以骨盆带肌肉的无力为突出症状，可有鸭步和Gower’s征阳性。躯干及四肢近端肌肉萎缩，有“翼状肩胛”，“游离肩”。腓肠肌、股四头肌、三角肌等可有肌肉的假性肥大。本型病程进展相当迅速，多数在15岁左右即不能行走，产生肢体挛缩以及骨骼的畸形和萎缩。
良性假肥大型肌营养不良症(Becker型肌病)临床表现与假肥大型肌营养不良症相类似，但病程进展较慢，预后较好。与DMD的区别在于发病年龄较晚，病情较轻，亦有肌肉的假性肥大。
(二)肢带型：呈常染色体隐性遗传。常在20岁左右发病，两性均可罹患。肌无力及肌萎缩开始于肩胛带，常不对称。患者通常两臂上举无力，梳头困难。经10～20年逐渐蔓延及骨盆带肌肉，但也有骨盆带先受累者。
(三)面－肩－肱型：属常染色体显性遗传。男女均可见。多在青春期发病，为成年人中最常见的肌营养不良症。通常面部和肩胛带肌肉首先受累。患者面部表情欠佳。双侧眼睑闭合不全，唇肌无力，不能作皱额、鼓气及吹口哨等动作。额纹和鼻唇沟消失，嘴唇增厚而微翘，称为“肌病面容”。肩胛带肌肉的受累表现为肩胛带松弛，肌萎缩和无力以冈上肌、冈下肌、菱形肌和前锯肌等为显着。最早症状常为上臂抬举力弱，三角肌、肱二头肌、肱挠肌等多先受累。检查可见垂肩、“翼状肩”和“游离肩”等征象。病情进展缓慢，有的患者数年后可静止发展。经过较长时间可逐渐累及躯干和骨盆带的肌肉。大多不引起严重的行动障碍。
(四)远端型：甚少见。属常染色体显性遗传。发病在40～60岁，肌无力和萎缩始于手和足的小肌肉，亦可逐渐向近端进展。
(五)眼肌型：本病较罕见。遗传类型尚不清楚。起病年龄不一，以30岁左右发病多见。单纯眼肌型表现为双侧眼睑下垂及轻度眼外肌无力，无明显复视。眼咽肌型以缓慢进行的眼肌麻痹、吞咽困难和构音障碍为主要表现，但也可伴有躯干和肢体肌肉受累的表现。少数病例合并中枢神经系统损害、智能低下、视网膜色素变性、性腺萎缩及心肌损害等。
三、并发病症
DMD患儿可因呼吸肌受累伴发呼吸困难、呼吸道感染。因累及心肌和心脏传导系统伴发各种类型的心律紊乱，心力衰竭或慢性消耗。
【实验室及特殊检查】
一、血液检查
(一)末梢血红细胞形态大小不一，蝶型凹陷明显。
(二)红细胞电泳增快。
(三)血清肌酸磷酸激酶(CPK)在疾病的早期和进展期明显增高，可达到正常的20～50倍，尤其见于DMD患者，CPK同工酶诊断进行性肌营养不良症的阳性率亦较高。血清中丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶及醛缩酶等活性均可升高。
(四)血浆环－核苷酸测定cAMP值明显增高，而cGMP与正常值近似。
(五)血清肌红蛋白(Mb)增高。
(六)DMD患者血浆中低密脂蛋白(LDL)及高密脂蛋白(HDL)均明显下降，而携带者亦有类似情况。
二、尿液检查
24小时尿肌酸排泄量增加(正常男性，24小时尿肌酸0～40mg，女性0～100mg)，肌酐减少。肌酸耐量试验异常(禁肉食4天，第4天口服含水肌酸1．32g，测24小时尿肌酸量，正常排泄量不超过30%)。
三、电生理检查
(一)肌电图：显示肌原性改变。受累肌肉随意收缩时，动作电位幅度减低，运动单位时限缩短，并有特殊的多相电位。各型之间略有差异。
(二)心电图：注意有无心前导联的高R波及R+S总和是否有增高，有无深的Q波及右束支传导阻滞。本病完全性房室传导阻滞及心律失常少见。
四、影像学检查
(一)肌肉CT检查：病变肌肉可有密度减低区，对了解骨骼肌的受损范围帮助很大。
(二)肌肉MRI检查：可见变性肌肉呈程度不等的“蚕蚀现象”，这项先进检查可以探查肌肉变性的程度和范围，可以提供肌肉活检的优选部位，有助于早期诊断本病。
(三)头颅CT检查：部分病人有脑萎缩，以DMD明显。
五、其他检查
(一)肌肉活检：显示肌纤维变性、萎缩、并有肌纤维肥大、肌核移行至肌纤维中心，肌活检的超微结构检查，有利于确定基因携带者，并可发现血清CPK水平正常的基因携带者。
(二)DNA分析技术：利用与进行性肌营养不良症基因位点紧密连锁的RFLPS标记或进行性肌营养不良症基因本身的片断(PER87．XJ1－1)，可以追踪进行性肌营养不良症基因的传递或直接检查进行性肌营养不良症基因本身的缺失(例如连锁分析，PFGE技术和分子杂交)。根据PCR基因检查技术，有人发现DMD患者的DMD基因存在一个或数个外显子所在的区域的缺失。有人尚发现其在17号或49号外显子缺失，检出率达71．4%。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
(一)隐匿起病，进行性加重之肢体近端肌肉对称性无力和萎缩，由于肌萎缩的特征性分布而表现肌病面容，翼状肩，鸭步，Gower’s征并常伴有肌肉的假性肥大。
(二)发病多在儿童及青少年期。
(三)腱反射减弱或消失。通常无感觉障碍。
(四)肌电图呈肌原性损害。
(五)血清CPK、GPT、GOT、LDH显着升高。
(六)肌肉病理、肌肉CT和MRI检查及DNA分析等检查呈阳性结果，如有家族遗传史则进一步支持诊断。
二、鉴别诊断
(一)小儿麻痹：①发病急，有感染症状；②常侵及一个肢体；③无假性肥大。
(二)进行性脊肌萎缩症：①通常从两上肢远端开始；②有明显肌束颤动；③无假性肥大和尿肌酸增高；④发病多在青壮年；⑤肌电图为神经原性损害。
(三)腓骨肌萎缩症：①发病先在两下肢远端；②萎缩肌肉呈特征性分布；③无假性肥大；④常有弓形足；⑤伴感觉障碍。
(四)重症肌无力的眼肌损害：①肌无力症状表现为朝轻暮重，与休息或疲劳有明显关系；②用新斯的明治疗有效。
(五)肌萎缩侧索硬化：①多有肌束颤动；②肌张力增高，腱反射亢进等上运动神经元损害的体征。③肌电图为神经原性变化。
(六)肌强直性肌营养不良症：①胸锁乳突肌是最易受损的肌肉之一，但在进行性肌营养不良中，却很少受累。②受累肌肉具有肌强直的特征。③常伴有白内障和性腺萎缩。
【治疗】
一、西医治疗
(一)加兰他敏：每次2．5mg，肌肉注射，每日1～2次。1个月为1疗程。若有疗效，亦可间断反复应用。用药过量或个体敏感性增高时可能引起流涎、心动过缓、头晕、腹痛。
(二)肌生注射液(灵芝为主的制剂)每次0．4～0．8g，肌肉注射，1日1～2次，1个月为1个疗程。部分病例可以改善临床症状。
(三)联苯双脂(五味子有效成份人工合成的同类物)：每次5～10粒，1日3次口服。该药具有对细胞膜的稳定性作用。
(四)别嘌呤醇：50～100mg，1日3次口服，3个月为1疗程。根据报道相当病例有效。主要不良反应为常伴食欲减退和恶心。该药为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可使肌肉内的腺嘌呤苷核酸增加，而改善肌肉的功能。主要不良反应为食欲减退、恶心、末梢血白细胞降低。
(五)胰岛素葡萄糖治疗：用正规胰岛素皮下注射，第1周每日4单位，以后的三周中，每增加1周每日增加4单位，4周为1疗程。于每日清晨注射胰岛素后1小时内口服葡萄糖50～100g。若有效，可于间隔2～3个月后重复治疗1个疗程。此法可促进肌组织中的糖原合成，增加糖原储备和利用。
(六)泼尼松：有报道治疗本病可使肌力增加，且患儿24小时尿肌酐排泄量增加，提示患儿肌肉降解速率减慢，肌量增加。长期应用可出现较多不良反应，如抗感染力降低、溃疡性疾病、柯兴氏综合征、高血压、糖尿病的加重、股骨头缺血性坏死等。
1．0．75mg／kg．d，每日1次口服，3个月为1疗程。有效者可酌情继续应用2～3个疗程。疗效可从10天内开始，在3个月时达到高峰。有的患儿应用泼尼松长达3年仍可维持激素诱导肌力改善的效果。
2．1～1．5mg／kg，隔日口服，并配合脑活素10～20ml，溶于10%葡萄糖250ml静脉滴注，每日1次，10～20天为1疗程。视病情可再间断使用2～3个疗程。
(七)环孢素A5：mg／kg．d，分次口服，8周为1疗程。据报道有效。不良反应有恶心、腹泻、抗感染力降低、肾功能损害等。
(八)三磷酸腺苷：每次20～40mg肌肉注射，1日1次，30～40天为1疗程。
(九)丙种球蛋白：10%丙种球蛋白，肌肉注射，每次300mg，1日1次，30～60天为1疗程。不良反应有恶心、呕吐、头晕或肾功能损害等。
(十)其他
1．口服维生素E、甘氨酸、核苷酸、以及促进蛋白质合成的苯丙酸诺龙，以及钙离子拮抗剂等亦有人试用。
2．体外反搏治疗，采用SBKⅡ型四肢序贯式体外反搏治疗，充气压力为0．4～0．5kg／cm2，每天1次，每次1小时，12次为1疗程，视病情可进行2～4疗程。
3．高蛋白饮食，尽可能维持正常活动，进行适当的体力和医疗体育锻炼，以减慢肌萎缩和肌无力的进展。
4．对已经发生跟腱挛缩而妨碍行走的病人可行跟腱延长术。对已不能起立行走而只能取坐位的病人应给予脊柱支架以推迟脊柱后凸或侧凸畸形的发生。
二、中医治疗
(一)辨证论治
1．脾肾两虚
［主证］肩背软弱，不能抬举，腰膝痠软，步履乏力，手臂无力难以握持，肌肉萎缩，咀嚼无力，常有流涎，四肢不温，大便溏薄。舌质淡胖苔少，脉沉迟。
［治法］补肾健脾，强筋壮骨。
［方药］右归丸合四君子汤加减：熟地20g，杜仲15g，山茱萸15g，鹿角胶15g(烊化)，当归12g，肉桂3g，党参15g，制附子6g(先煎1小时)，炒白术12g，紫河车12g，炙甘草6g，生黄芪30g，川断15g。
大便干结加肉苁蓉或火麻仁；口舌生疮加黄连、元参、龟板。
2．肝肾两虚
［主证］较晚学会走路，行走缓慢，鸭行步态，不能跑步，易于绊跌，肌肉萎缩无力，晚期可见肢体挛缩和瘫痪，头晕耳鸣，腰膝痠软，可有肌病面容。舌红少苔，脉细数。
［治法］滋阴补肾，强筋壮骨。
方药：虎潜丸加减：黄柏12g，醋龟板30g(烊化)，知母10g，熟地20g，山萸肉12g，鹿角胶30g(烊化)，锁阳12g，牛膝15g，当归12g，紫河车12g，炒杜仲12g，川断12g，白芍12g，陈皮10g。
气虚加黄芪、党参、黄精之类益气健脾；食少纳呆加砂仁、炒三仙。
3．气血虚弱
［主证］肢体软弱，手不能持重物，步履缓慢，起蹲困难，肌肉萎缩，最后可发生肢体挛缩，畸形。并有心悸气短，面色苍白无华，食少不化。舌体胖舌质淡、苔薄白，脉沉细无力。
［治法］益气养血，强筋养肌。
［方药］滋血养筋汤加减：熟地30g，白芍12g，当归12g，麦冬12g，牛膝12g，杜仲12g，党参15g，薏苡仁15g，炒白术12g，炙甘草10g。
纳差、舌苔白腻加砂仁，白蔻仁；畏寒、肢冷加制附子、肉桂；腰酸腿软加狗脊、桑寄生等。
(二)中医药其他疗法
1．中成药
(1)加味金刚丸每次1丸，1日2次，口服，适用于各型。
(2)金匮肾气丸每次1丸，1日2次，口服，适用于脾肾阳虚型。
(3)健步虎潜丸每次1丸，1日2次，口服，适用于肾阴虚型。
(4)十全大补丸每次1丸，1日2次，口服，适用于气血两虚型。
(5)知柏地黄丸每次1丸，1日2次，口服，适用于肾阴虚有热型。
(6)河车大造丸每次1丸，1日2次，口服，适用于气血两虚型。
(7)紫河车胶囊每次2粒，1日3次，口服，适用于气血两虚型。
2．针灸疗法
(1)体针(应采用轻手法为宜)：主穴：脾俞、肾俞、中脘、足三里、大椎、大杼。
加减：上肢取肩髃、曲池、外关、合谷；下肢取环跳、髀关、伏兔、风市、承山、解溪、悬钟。
(2)耳针：取穴：脾、肾、胃、肝、内分泌相应部位。
(3)进行按摩和适度的健身运动有助于改善肢体功能，延缓残废时间。卧床者应注意预防褥疮，继发肺部感染等并发症。
【预防】
遗传咨询，检测携带者，优生优育是预防本病发生的积极有效方法。
(一)检出携带者对DMD的预防和婚姻状况有很大的指导意义。血清中CPK活性的测定可查出部分本病基因的可疑携带者，特别是DMD患者，大约有60%～80%的肯定携带者和高度可疑携带者中的CPK活性增高。有人用放免法测定DMD携带者的血肌红蛋白(Mb)，亦有较高的诊断价值。
(二)产前确定性别对进行性肌营养不良症家系的高危胎儿有重要意义。可以应用聚合酶链反应检测人SRY基因和ZFX／ZFY基因确定进行性肌营养不良症家系高危胎儿的产前性别基因诊断。此方法快速、灵敏、准确，是X连锁隐性遗传病产前基因诊断中确定性别的理想方法。对DMD携带者孕妇确定为男胎后，应先用胎镜抽取胎儿血检查CPK或Mb，再决定是否终止妊娠。也有人提出使用肌肉中含有的碳酸碱酶Ⅲ(CaⅢ)做为可供选择的或证实DMD实验的可能性比检测胎儿血CPK值更为妥当。
(三)更有效的是重组DNA技术在产前诊断的实施。利用与进行性肌营养不良症基因位点紧密连锁的RFLPS标记或进行性肌营养不良症基因本身的片断(PER87、XJ1－1)，可以利用他们研究已知或未知的X连锁疾病间的连锁关系，根据分离分析进行产前诊断或症状前早期诊断。
(四)寿命的长短固然与遗传因素有关，但与后天营养，生活规律，卫生条件等因素的关系也是十分重要的。本病的发生发展与气血精液，脏腑功能的盛衰密切相关。如能进行适当的体育锻炼，平时多食用一些对身体具滋补作用的食物，如薏苡仁、芡实、莲子、山药、龙眼肉、大枣、核桃、胡桃、桑椹、芝麻、藕、虾、鸡、羊肉等，可增强体质，使气血精液得以补充，脏腑功能得到调整和改善。从而减轻疾病的症状，延缓本病的进程，减少并发症的发生。使患者尽可能保持生活和工作能力，延长其寿命。