陈旧性脊髓损伤的移植治疗

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第251页（7521字）

脊髓重建主要是通过脊髓吻合，外周神经、组织、细胞等移植等手术操作实现对陈旧性脊髓损伤的治疗，治疗目的是借助移植物本身或移植物产生的成分促进脊髓轴突的再生，大多数方法尚集中在实验室研究阶段，其中一部分已应用于临床，并取得一定的疗效。已知临床上应用于治疗脊髓横断、完全性截瘫的手术方法有3类：传统有周围神经移植、大网膜移植及近年出现的嗅鞘细胞移植。下面将分述这3种方法的实验研究与临床应用。

一、周围神经移植

早在1928年Cajal等首先将游离周围神经移植到脊髓，发现移植的游离神经虽然能存活，并有极少数脊髓神经元轴突长入移植神经中，但因严重的空洞反应和胶质瘢痕增生，未见轴突的延长生长，故尚未见有功能恢复的迹象。因而断言哺乳动物的中枢神经没有再生能力。然而，Sugarc和Gerard(1940)在鼠脊髓中植入肌肉、周围神经等不同材料，令人兴奋地发现周围神经组中，瘫痪有功能恢复。但这一发现很快被许多学者否定，并证明游离周围神经移植对脊髓损伤无效。1974年Kao比较自体脑组织、坐骨神经及神经节组织在脊髓损伤中的作用，发现坐骨神经移植组结果较好。他还观察到在移植物与脊髓交界处出现空洞反应，认为是脊髓创伤反应所致。进一步研究表明(1977)此种空洞反应乃损害的轴突释放的一种溶解酶所致，但伤后1周不再释放。所以他提出了伤后1周延迟移植的观点。1979年Aquayo等用鼠实验，取一段周围神经，上端置入延髓，下端经皮下植入下胸脊髓中，半年后移植神经中段，见到有上行和下行神经纤维通过，表明了周围神经移植修复脊髓损伤的可能。1984年Wilson和1986年Wardrope等再次证实游离周围神经移植在修复脊髓中的作用。但由于长入移植神经中神经元轴突的数目太少，故未见使瘫痪功能恢复的报告。这是因为轴突髓鞘细胞主要由少突胶质细胞构成，脊髓损伤后该细胞产生神经生长抑制因子，不利于轴突再生。而周围神经髓鞘细胞主要由雪旺氏细胞构成。现已证明，雪旺氏细胞能产生多种神经营养因子，能明显促进神经轴突的再生，有利于维持神经元的存活。

Mossonnier等(1996)以狗为试验动物，将游离周围神经自体移植修复脊髓损伤，发现移植的周围神经内再生神经纤维长度可达10cm，再次表明脊髓神经元的再生能力和利用周围神经自体移植修复脊髓损伤的希望。王爱民自1992年开始用带血管周围神经移植修复脊髓损伤，并成功地在成年大白鼠上建立了试验模型。实验结果表明，带血管的神经移植到脊髓中，可较多、较早吸引脊髓神经元再生轴突长入移植的神经内，为脊髓损伤修复带来了可喜的前景。带血管的神经移植虽然明显好于单纯游离的神经，但距离修复脊髓损伤、达到功能性恢复尚有不足，如何进一步增强脊髓的再生能力，成为未来神经科学的关键之一。

归纳脊髓血供的研究大致为：①脊髓的血供储备甚少，仅能满足其代谢需要。②供应脊髓的中央穿动脉、软脊膜动脉属于终动脉，各自供应某一特定部位；分支虽有重叠，但其毛细血管床之间并无吻合。③参与形成脊髓前动脉链的动脉，每一降支均与相邻下位的升支吻合，吻合处附近组织血流相对减少，形成所谓“分水”现象。由于脊髓血供的特殊性，脊髓损伤的病理改变均以脊髓受损局部血供中断引起缺血性改变为主。脊髓损伤的病理变化是一个逐渐扩大的进行性发展过程，它一旦触发就将按自身的进程发展，并不受致伤方式或致伤因素是否解除等条件的影响，这一现象称为脊髓的继发性损伤。目前对其机理的解释较为普遍接受的学说有3个：①神经元学说：强调损伤的直接机械作用引起脊髓结构和功能的破坏，但它不能解释脊髓伤后晚期病理改变比最初受伤的范围大数倍之多及不同的致伤强度或致伤因素导致脊髓出现相同病理过程的现象。②生化学说：脊髓急性损伤后神经递质释放、内源性阿片肽增加、自由基参与、花生四烯代谢紊乱、Ca²⁺失衡等种种生化因素相互联系，相互促进脊髓的继发性损伤。③血管学说：认为创伤后缺血是脊髓坏死的主要因素。已经证明脊髓损伤后血管发生明显的功能和器质性损害，血流下降，组织出现缺氧性病变，并且缺血程度和损伤程度正相关，与伤后恢复程度负相关，人为阻断脊髓血流可使脊髓发生类似创伤的病理变化。这一观点现在已被大多数学者支持。因此在修复脊髓损伤时，采用带血供大网膜、肌蒂和神经移植来改善局部血供，可减轻其损伤程度，这一研究已开始被临床治疗采用和证实。

任氏1985年用带血供的肌蒂移植治疗脊髓损伤，动物实验研究及临床应用均取得了一定效果。他认为肌肉纤维向脊髓实质中长入，减少了胶质细胞瘢痕增生；肌蒂肉芽阻止了周围成纤维细胞向脊髓内部的长入，从而改善了椎管内成分和脊髓细胞存活的内环境；肌肉纤维作为连接白质纤维的肌桥，有改善受损的白质纤维的传导功能的可能。但是，带血供的肌蒂修复脊髓损伤起桥梁及改善血供程度的作用十分有限。

周围神经含有雪旺氏细胞和神经生长因子，可以为脊髓再生提供所需的微环境，使损伤脊髓两断端建立一个较可靠的通道。脊髓位于椎管内，周围有韧带包绕，血管床条件差，供血欠佳，靠组织液渗透营养移植的神经是远远不够的；同时，游离周围神经移植时，神经干的厚度过大，组织液渗透及重新获得血管支配困难，容易发生移植神经的“中心性坏死”。这些病理改变严重影响周围神经修复脊髓损伤断端间的桥梁作用。王爱民首先报告用带血管周围神经移植修复脊髓损伤的研究，切除长8mm的左半脊髓组织，取带血管的左侧正中神经和尺神经在显微镜下用10－0无创显微缝线，将神经外膜与软脊膜吻合，可较多、较早地吸引脊髓神经元轴突长入移植神经内。由此可见，带血管神经移植后，能够改善移植物本身及临近脊髓组织的血液供应，比单纯游离周围神经移植修复脊髓损伤的效果更好。在周围神经移植修复的研究中，当移植的神经达到一定的长度后，其远吻合口常常有瘢痕组织和神经瘤，从而严重阻碍神经再生与功能恢复。王爱民在已建立带血管周围神经移植修复脊髓损伤的基础上，进一步研究了二步吻合技术对其的作用，结果表明单纯带血管神经修复脊髓损伤，有较多的神经纤维通过第一神经－脊髓连接处，但是仅仅只有少数神经纤维通过第二神经－脊髓连接处。采用二步吻合技术后，由于清除了阻碍跨过第二神经－脊髓连接处的瘢痕障碍，从而改善了神经纤维跨越第二神经－脊髓接头的能力。这对脊髓损伤的修复研究又增加了新的手段。总之，游离的周围神经移植后容易发生中心性坏死，不利于脊髓损伤的修复。采用带血管周围神经修复脊髓损伤时，移植神经可以避免发生中心性坏死，防止继发性损伤，并提供较多、较高浓度的神经生长因子，使其修复再生能力明显优于游离神经移植。因此，带血管的周围神经移植修复脊髓损伤是较好的选择。

Freeman(1961)首先报告1例肋间神经与脊髓及马尾神经吻合。患者男性，33岁，于1951年T10水平因枪伤致截瘫，9日后手术行T₁₀～T₁₁椎板切除探查，见脊髓于此水平横断。伤后近5个月，行肋间神经移植，取T₈、T₁₀肋间神经于腋线切断，导入椎管中，两根肋间神经与马尾神经以血浆吻合，两根插入圆锥上方的脊髓刺口中。术后5个月，患者因腹部脓肿死亡。尸体解剖见两根肋间神经与马尾神经吻合者，1根完好，1根离开，S₂、S₃、S₄马尾不见。插入脊髓之两根肋间神经，只1根在髓中，另1根不见。病理组织片见肋间神经之纤维生长进入马尾神经之中，脊髓切片证明肋间神经之纤维生长进入脊髓之中。

此例虽然在组织学上观察到肋间神经移接到脊髓及马尾神经后，神经纤维可以长入远端神经组织中，但未能观察到病人的功能有何恢复。

(一)肋间神经植入脊髓远端

李德本、詹名抒(1979)报告1例男性患者，21岁，于1974年某日被匕首刺伤背部，当即截瘫，伤口有血及淡黄色液体流出。检查见自T₈以下，感觉运动及反射全失，为完全性截瘫。当日夜间手术探查，见T₈水平脊硬膜有从右侧切入之穿口，脊髓从右下向左上完全横断，边缘整齐外翻，断端间相距约2mm，缝合硬膜及切口。术后7天，第二次手术，取右侧第4肋间神经自椎旁向外向前游离14em长切断，将神经顺入脊椎旁，向上反转入椎管，达切断脊髓的远断端正中沟右侧。用保险刀片尖避开脊髓后面血管切入脊髓约4mm，大约达被切断的皮质脊髓侧束处，将肋间神经游离端置入脊髓切口中2mm，用8－0尼龙线缝合蛛网膜与肋间神经1针，将神经固定，以防拔出。在硬膜外及椎管外，均将该肋间神经固定，缝合切口。

术后处理：给予维生素B族、能量合剂、中药、针灸、理疗等，并进行肌肉活动锻炼。

结果：上半年时，反射性膀胱及直肠形成。术后1年右下肢、膝、踝及拇趾有位置觉，L₄、L₅及S₁、S₂神经的皮肤支配区有触觉，但痛觉无恢复。右侧股四头肌3级，伸拇长肌4级。左下肢无恢复。膀胱可控制2～3个小时，病人可扶床站立及移步。

汪道新(1979)报告2例陈旧性胸腰段骨折脱位合并完全性脊髓损伤，将T₁₀～T₁₁肋间神经导入椎管，植入脊髓之两侧部。其中1例手术后5个月，出现缝匠肌收缩，8个月股四头肌收缩，此后再无任何恢复。另1例未见任何恢复。前者的缝匠肌及股四头肌的有限恢复，很可能系神经根损伤得到某些恢复，而不是肋间神经脊髓吻合的效果，因后者神经生长，从T₁₂到达股部，需要长于5个月的时间。

(二)肋间神经－腰神经吻合术

戴克戎等(1983)报告两种手术方法：

(1)肋间神经－马尾吻合：后正中切口显露伤段脊髓后，向下切除椎板至L₅，逐条认清L₂～L₃各条马尾，做出标记。取两侧T₈～T₁₂肋间神经3～4对，每一根肋间神经包括其伴行血管一同游离至前腋线切断，向后导入椎管中，在手术显微镜下，以9－0无创针线，分别与L₃～L₅马尾吻合。

(2)肋间神经－腰神经根吻合：仰卧手术，两腹倒八字切口，于腹内斜肌中，同上法找出T₈～T₁₂肋间神经3～4对，游离至腹直肌鞘外缘切断。再于腰大肌中显露出L₂～L₄神经根，并切断之，将肋间神经与远侧L₂～L₄神经根吻合。亦用9－0无创针线缝合。

以上两种方法各做10例，术前术后均做支配肌肉的肌电图检查。术后超过2年的12例中，2例失访，10例中3例无进步，6例的髂肌、骶棘肌、臀中肌、股四头肌等出现运动电位，1例肌力可达1～3级。随访不足2年的8例中，2例出现运动电位。以上这些有恢复的病例，虽然肌肉有收缩，但肌力不超过3级，对下肢功能并无实际意义。

由上可见，将肋间神经植入脊髓组织中，由于植入部位不好控制，重建脊髓功能的解剖基础不很健康。将肋间神经与马尾或腰神经根吻合，由于神经的纤维数量相差甚大，其效果将不会满意。周长满等(1986)解剖研究马尾神经的纤维数，后根的平均纤维为311682条，前根平均为94983条，S₃以下的纤维数还要减少。第11肋间神经及肋下(第12)神经后段的运动纤维为298根和166根，至腋前线之前，则运动纤维分别减少为39根和41根，以其与马尾神经或腰神经根吻合，肋间神经的运动纤维仅为马尾神经的0．5%，即便完全长入远端，其运动功能也不可能恢复良好。因此这一手术的解剖基础不够健全。

二、大网膜移植

Goldsmith等1975年报道用带蒂大网膜转位覆盖脊髓以观察大网膜与脊髓建立的血运，结果48h仅有稀少的血管从大网膜进入脊髓，3h后血管进入增多。随后许多学者进行这方面的研究，进一步发现对损伤段脊髓移植带血管蒂大网膜，48～72h大网膜血管可与脊髓血管相通，向脊髓供血，水肿消失快，使局部脊髓血循环得到改善，从而减轻脊髓损伤的病理改变。赵氏将带蒂大网膜移植于脊髓内治疗脊髓损伤，认为大网膜组织充填于液化坏死区起到了组织支架作用，防止了脊髓塌陷所引起的机械变形，有利于大网膜血供与脊髓血管相通，阻止伤后自发性损伤的继续，减轻了神经胶质和髓外纤维组织增生，植入的大网膜能较直接地产生“激活”受伤脊髓神经元的作用。大网膜移植修复损伤虽然可以改善局部血供，但其提供神经再生的桥梁作用较差，手术创伤大，并发症多，还需进一步研究。

在实验研究中，将大网膜移植于脊髓损伤部位，可见大网膜的血管长入脊髓之中，但对脊髓的再生及功能恢复有何裨益，尚须继续研究。临床上已有应用大网膜移植以治疗脊髓损伤的报告。

谢世华(1999)报道了脊髓损伤晚期再手术大网膜移植包裹脊髓23例，对1990～1998年56例外伤性脊髓损伤中的23例晚期病人进行再手术大网膜包裹脊髓，术后除3例无效外其余20例均有不同程度的功能恢复。

具体手术方法：首先按原路切口入路，进入椎管后结合CT及磁共振检查情况清除瘢痕和探查脊髓损伤情况，如有硬膜与瘢痕粘连则先由两端正常处切开硬膜向瘢痕处探查剥开硬膜，切除不规整的瘢痕组织，对硬膜与椎管相粘连者也应分离粘连以解除神经根的粘连。然后床面倾斜10°，于上腹正中切口，逐层切开后将大网膜牵出观察血管分型情况进行裁剪，裁剪时以右网膜动脉、静脉与轴蒂、胃脾韧带处切断网膜左血管，按血管分布裁成宽6～8cm的网膜带，于腋前线肋缘下切小口穿孔洞至腹腔，以橡皮条包裹网膜带拖出网膜带，扭转，然后于皮下依次打孔道将网膜带拖引至探查脊髓之伤口处，展开网膜带，于硬膜内松松包裹脊髓1周，并间断缝合固定形成桶状，上下两端间断缝合固定以防皱缩，再间断缝合硬膜，勿卡压血管，依次缝合腹背部伤口。

结果：①神经功能恢复情况(按ASIA分级)，A级7例术后6月4例部分功能恢复，3例无效；B级8例均有部分功能恢复；C级5例术后3个月3例恢复正常，2例术后半年部分功能恢复；D级3例6个月全部功能恢复。②全组病人无一例发生腹痛及胃肠道梗阻现象及并发症。

注意事项：①凡CT或磁共振检查明确完全脊髓断离或探查中离断部位空虚，缺乏任何组织联系者不宜施行此手术，本组3例无效者属此类情况。②曾患过较严重腹部炎性疾患或腹腔手术者不宜选用此手术，以防网膜带无法裁剪。③不完全性损伤者未做过此类手术者均可施行此种手术，术后均有不同程度功能恢复。本组20例属此类情况，其中D级3例术后半年全部功能恢复。④手术中裁剪大网膜要注意保护好血管，穿过隧道时不能扭转，洞道不能太狭窄，以防卡压血管。⑤网膜带应由右上腹肝缘与腋前线交点处穿入腹壁内孔道直径1．5cm为宜，以防过低造成内疝或腹壁疝。⑥包裹脊髓时不能打皱折，要展开网膜带，并上下缘缝合固定。⑦术后2周内应尽量避免右侧卧位，以防压迫血管蒂血流。

理论及部分临床应用证实大网膜移植包裹脊髓后由于含有丰富的血管和再生能力，能改善脊损伤部位局部的血运，消除脊髓水肿。对伤后的栓系综合征，大网膜能改善瘢痕组织对不完全损伤的脊髓圆锥马尾的压迫和粘连，同时改善了脊髓微循环，并能分泌神经生长因子，因而对改善直肠功能和性功能可有一定帮助。但是完全脊髓损伤晚期，损伤段脊髓组织中，已无任何神经细胞和神经纤维组织，为胶质所代替或为疏松组织，向其提供大网膜这血运丰富的组织，其血管可以长入脊髓组织中，但如何能改善其神经功能呢?这有待我们进一步研究。

三、陈旧性脊髓损伤治疗新方向

传统观点认为发育成熟的脊髓损伤后神经不能再生。多年的观察临床完全截瘫病人，除非有脊髓修复，否则是不可能恢复神经功能的，所以目前对脊髓损伤治疗的研究方向集中在促进脊髓神经的再生上，包括外周神经移植、胚胎组织移植、雪旺氏细胞移植、神经干细胞移植、拮抗生长抑制因子、基因治疗以及嗅鞘细胞移植。英国剑桥脑修复中心Fawcett(1998)指出中枢神经轴突再生所以失败，是由于在胶质环境中有抑制因子(inhibitory)和中枢神经再生能力较弱的缘故。而近几年的实验研究中，已有几种方案可以抑制这些抑制因子以促进中枢神经再生，如阻断抑制因子分子的IN－l，可使轴突生长侧芽及皮质脊髓束的纤维生长；如可以杀死少突胶质细胞(oligodendrocytes是主要抑制因子分子的细胞)的抗体，用容许轴突生长的细胞代替胶质如Schwann细胞和鞘管。还需要应用神经生长或营养因子，如NT－3等促进轴突再生。嗅鞘细胞可促进再生轴突穿过伤区疤痕进入远端。适合的组织充填脊髓坏死后的空间，这也是再生必需的条件。胚胎神经组织或培养的胚胎神经组织虽可与脊髓断端结合，但从临床应用角度则受到限制。周围神经移植既提供神经轴突生长的鞘管，又有Schwann细胞可诱导神经生长，是目前临床可选择的适合组织。随着组织工程和基因的研究的深入，提供适合组织的前景应当更宽阔。已有几种实验方案可使脊髓损伤动物获得一定的功能恢复。按一般规律，动物实验成功之后，可以应用于临床，虽然成功实验方法及数量尚不多，尚未明确修复的规律，然而毕竟已出现了明确的希望。因此将初步成功方法应用于临床，看来已是时机了。其中嗅鞘细胞移植在实验研究中取得突破性进展并在临床研究中获得一定的疗效，前景广阔。