骨髓增生异常综合征

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第657页（4192字）

【释义】：

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一组与白血病的发生密切有关的造血功能异常或造血功能紊乱症候群，是一种克隆性疾病。其发生与接触放射线、苯和许多治疗肿瘤的药物，特别是烷化剂的应用有关。

【诊断】：

1．MDS分型

(1) Ⅰ型 难治性贫血(refractory anemia，RA)。

(2) Ⅱ型 伴环形铁粒幼红细胞增多的难治性贫血(refractory anemiawith ring sideroblast，RAS)。

(3) Ⅲ型 原始细胞过多性难治性贫血(RAwith excess blasts，RAEB)。

(4) Ⅳ型 慢性粒单核细胞白血病(chronic myelo-monocytic leuke-mia，CMML)。

(5) Ⅴ型 转化中的原始细胞过多性难治性贫血(RAEB in transfor-mation，RAEB-t)。

2．临床表现

(1)症状 贫血是早期的主要表现，多数有症状的患者往往主诉逐渐发生的疲倦、乏力、气短和面色苍白；不明原因的发热可占10%～15%，并可伴体重减轻；有出血症状的占25%，常为皮肤出血、紫癜、瘀斑，牙龈出血和鼻出血等。

(2)体征

1)贫血貌。

2)皮肤黏膜出血 可见瘀点、紫癜及瘀斑。

3)脾脏肿大 占20%～25%，常为轻至中度肿大。

2．辅助检查

(1)实验室检查 骨髓及血涂片中血细胞的病态造血是诊断MDS的主要依据。

1)血象 表现为全血细胞减少或一系、二系血细胞减少，并可见巨大血小板及缺乏颗粒的中性粒细胞。外周血涂片出现有核红细胞、巨大红细胞或其他形态异常的细胞。

2)骨髓象 大多数病例造血细胞显着增生，少数病例为增生活跃或正常，个别病例为增生减低。

a．红系 骨髓中红系过多或过少；或有环状铁粒幼细胞＞15%，核分叶或多核或核碎裂或核形异常；成熟红细胞有点彩或多嗜性，染色不均匀。

b．粒-单核系 骨髓中原粒细胞增多或幼单核细胞增多；粒系细胞颗粒过多、过少或无；中幼粒等各阶段粒细胞有双核；成熟粒细胞胞浆嗜碱，核分叶过多或过少，核浆发育不平衡。

c．巨核系 骨髓中出现淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞及大单圆核巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有诊断意义。

d．骨髓组化染色及免疫组化染色 粒细胞碱性磷酸酶活性明显下降，有核红细胞PAS可呈弥漫阳性，病态巨核细胞PAS可呈块状阳性。CD41阳性。

3)骨髓活检 80%的病例骨髓增生，可见到幼稚及原始粒细胞增生及分布异常。原始细胞及幼稚细胞出现在骨髓血窦的中央部位，呈小簇状分布，而不在正常骨内膜表面下，这种现象称为原始细胞分布异常(abnormallocalization of immature precursors，ALIP)，有ALIP者预后较差。骨髓活检中也可见到红细胞聚集成堆，形成小岛，同时原红细胞增多，伴成熟障碍。此外，小巨核细胞也增多。

4)免疫学检查 MDS患者抑制性T细胞升高，T4/T8比值降低。国外学者研究显示体液免疫也有异常，约1/3的患者呈多克隆免疫球蛋白增高，大于1/5的患者有器官或非器官特异性自身抗体。

5)铁蛋白 MDS患者体内铁增高，骨髓可染铁增多，环形铁粒幼红细胞增多。1/2的患者血清铁蛋白升高，1/3的患者白细胞铁蛋白升高。铁蛋白升高的MDS患者其预后相对较差。

(2)其他

1)骨髓干/祖细胞培养 MDS患者的祖细胞集落形成减少。CFU-GM生长情况表现为：RA及RAS多为集落、集簇生长正常或集落、集簇生长减少；RAEB及RAEB-t多为集簇/集落比例增加或集落、集簇都不生长。

2)骨髓染色体检查 MDS患者染色体异常20%～90%，常见的染色体异常为5q^-，+8，-7，其他如+19，20q^-，11q^-，7q^-。具有5q^-的病例不易发展成白血病，-7，7q-者较易演变成白血病。

3．鉴别诊断

(1)再生障碍性贫血 全血细胞减少须与再障鉴别，后者表现为骨髓增生低下，巨核细胞显着减少。

(2)巨幼细胞性贫血 红细胞有巨幼样变须与巨幼细胞性贫血鉴别，后者常表现为血清叶酸或维生素B₁₂降低。

(3)溶血性贫血 骨髓中红系增生须与溶血性贫血鉴别，后者表现为网织红细胞增多，间接胆红素增高等。

(4)特发性血小板减少性紫癜 骨髓中巨核细胞增多须与ITP区别，后者表现为巨核细胞增生伴成熟障碍，抗血小板抗体常阳性。

(5)慢性粒细胞性白血病 CMML须与慢粒区别，后者Ph染色体阳性，外周血单核细胞＜3%。

(6)其他 尚需除外其他可引起病态造血的疾病，如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、各种急性白血病等骨髓恶性增生性疾病。

【治疗】：

目前尚无肯定有效的治疗MDS的措施，有关MDS治疗方法如下：

1．支持治疗 有发热感染者应选用敏感抗生素；血红蛋白低于60g/L可予以输全血或少浆血；血小板低于20×10⁹/L可输单采血小板。

2．诱导分化治疗 适用于各型MDS。

(1)全反式维甲酸(ATRA) 剂量30～60mg/d，分3次口服，疗程6～12个月。不良反应包括口干、唇干裂、皮肤过度角化、肝功能损害等。

(2)1，25-(OH)₂D₃ 剂量1μg/d分次口服，疗程3～6个月。不良反应为易发生高血钙。

3．雄激素 适用于RA，RAS。康力龙2～4mg，每日3次口服，或安雄40mg，每日3次口服，疗程3～12个月。不良反应主要为肝功能损害。

4．皮质激素 适用于RA，RAS。剂量40～60mg/d，分次口服，疗程4～8周。

5．维生素B₆ 适用于RAS。剂量宜大，200mg/d，静脉注射。

6．细胞因子 适用于RA，RAS，RAEB及RAEB-t酌情使用。促红细胞生成素(Epo)体外可促进MDS患者红系祖细胞增殖；粒单系集落刺激因子(GM-CSF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)体外可使大多数MDS患者粒单系祖细胞的增殖；白细胞介素3(IL-3)能刺激造血干细胞的增殖，在不同程度上使外周血中性粒细胞、单核细胞、红细胞和血小板等增多；白细胞介素6(IL-6)主要促进成熟巨核细胞生成血小板；干扰素r(IFNr)可刺激原始粒细胞成熟及向单核细胞分化。上述细胞因子对部分患者有不同程度治疗作用，但作用呈剂量依赖性，停药后疗效逐渐消失，有些因子尚难完全排除有促进患者转化为白血病的可能。

7．细胞毒药物

(1)小剂量阿糖胞苷(LD-Ara-c) 是治疗较成熟、较有效的方法。剂量10～20mg/m²，每日1次皮下或肌内注射或静脉滴注，10～21d为一疗程。一般可用2疗程，每疗程间隔7～14d。

(2)小剂量阿克拉霉素 该药为蒽环类化疗药，小剂量能诱导白血病细胞分化。剂量5～10mg，每日1次，静脉滴注，7～10d为一疗程，间歇9～14d，一般用2疗程。

(3)小剂量三尖杉脂碱 剂量1mg，每日或隔日1次，静脉滴注，10～15次为一疗程，休息7～10d再开始下一疗程。

(4)联合化疗 对年龄小于50岁，白细胞计数偏高的患者可采用联合化疗，一般使用急非淋的化疗方案，但死亡率高，剂量应慎重考虑。

8．造血干细胞移植 对MDS患者年龄较轻，骨髓无纤维化，化疗已缓解，又有组织配型相合的供体，可考虑造血干细胞移植。此法可延长患者的生存期，甚至可以得到治愈。