硬皮病
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第925页（7019字）
【释义】：
硬皮病(scleroderma)是以皮肤进行性水肿、硬化，最后萎缩为特征的自身免疫病，累及多脏器。硬化是由于结缔组织特别是胶原纤维肿胀、增厚、均质化、增殖及黏多糖沉着所致。一般呈慢性经过，女性发病率高。
【诊断】：
1．临床表现 分为局限性和系统性硬皮病(又称系统性硬化症)两型。
(1)局限性硬皮病(localized scleroderma) 又称“硬斑病”，单发或多发。病变特点是皮肤经历局限性肿胀，继之硬化，最后萎缩的三个阶段。好发于躯干，其次为四肢和面部，呈圆形、椭圆形或不规则的斑片。病变初起时为淡红色斑，扩大后边缘呈紫红色环，中心渐硬化。此时病变部呈黄白色或象牙光泽，皱纹消失，触之硬韧感。数月后皮肤干燥、无汗、毳毛消失，皮肤基底与皮下组织粘连，表面凹陷。最后患部萎缩，变薄，轻度色素沉着。
患者多无自觉症状，预后较好，数年后皮肤硬化易于变软而发生萎缩。但发生于头皮部的秃发和面部的偏侧萎缩则永久不变。极少数可转化为系统性。
(2)系统性硬皮病(systemic scleroderma) 分为肢端型和弥漫型硬皮病两种类型。肢端型多见，也经历皮肤水肿、硬化、萎缩三个阶段，进展慢，预后较好。弥漫型少见，多于躯干和面部先发病，向肢体远端发展，多无雷诺现象，受累脏器多且严重，尤其是肾或心脏受累严重，硬化发展快，预后差。
1)皮肤损害 肢端型硬皮病多由四肢末端、面部皮肤开始肿胀和硬化，两侧对称，向心性缓慢发展，颈、躯干部渐趋硬化。患者指(趾)皮肤有光泽，发紧变硬，指(趾)尖变细，并常有坏死及溃疡。面部皮损呈假面具样无表情；鼻变尖，似刀削状；张口受限，口周出现放射性沟纹；舌系带缩短，舌运动受限。
2)雷诺现象(RP) 几乎所有发生于肢体远端的系统性硬皮病均有此现象，可先于皮肤硬化数月、数年，甚至10多年前发生，冬重夏轻。
3)关节症状 晨僵和多关节痛在系统性硬皮病常见。由于长期慢性指(趾)缺血可发生指骨吸收或肢端骨溶解。腱鞘炎也较常见，当病变处进行运动时特别在腕、踝、膝处可闻皮革样摩擦音。患者在负重时可产生大腿前侧疼痛，类似股骨头无菌性坏死的症状。
4)系统损害 最常见的内脏损害为食管，因食管下2/3蠕动低下而出现吞咽困难、呃逆、食管反流，吞钡检查食管蠕动明显减弱甚至消失，整个食管扩张，下1/3常见狭窄。还可同时伴有食管裂孔疝。吞咽困难等症状可出现于皮肤硬化前。由于胃肠蠕动减弱或功能低下而引起腹胀、便秘、腹泻、吸收不良以及腹痛(间歇性)、肠梗阻等消化道症状。部分病例还合并有SS。
发生率仅次于食管病变的是肺间质纤维化，渐进性发展，由进行性活动后气促发展至一般情况下的呼吸困难和肺功能降低，可导致肺动脉高压及右心衰，易并发肺部感染。肺病变常常是硬皮病(主要是肢端型)死亡的原因。如胸廓皮肤广泛硬化时因胸部扩张受限可加重肺部病变。X线示肺间质纹理增加，在肺底部最为显着，严重者可布满全肺野，呈网状、小结节状、小囊状等改变。肺功能测定示通气功能障碍，包括肺活量减低、顺应性降低、气体弥散量减少，其中最早出现、最敏感的是CO弥散功能减弱。胸膜炎也较常见。
肾脏病变较少见，分为急性和慢性两种。急性者发生于弥漫型硬皮病，因肾动脉硬化引起恶性高血压和进行性肾功能不全，伴高肾素血症和微血管病性溶血，通常发生于冬季，常是弥漫型硬皮病的死亡原因。微血管病性溶血可根据血红蛋白和血小板下降明显、外周血出现红细胞碎片来早期诊断。慢性者多于起病后渐发生，出现轻度蛋白尿或镜下血尿，肾功能不全发展缓慢。
心脏病变中心包炎最多见，其次是心肌炎或心肌病及心内膜炎。心肌炎尤其是心肌病严重者可致左心或全心衰竭，也是硬皮病的死亡原因之一，尤其是弥漫型硬皮病。心脏损害还可由肺间质病变继发引起。
个别系统性硬皮病患者可无皮肤表现，而仅有上述的脏器损害，易漏诊。
5)CREST综合征 是系统性硬皮病的一种亚型，可独立出现，亦可伴随于肢端型硬皮病。C(calcinosis cutis，皮肤钙沉着)；R(raynaud's phe-nomenon，雷诺现象)；E(esophageal disfunction，食管蠕动异常)；S(scle-rodactyly，指或趾硬化)，T(telangiectasia，毛细血管扩张)。有时可无食管蠕动异常，此时称CREST综合征。C多发生于关节伸侧，并可穿破皮肤排出白垩样物，易并发感染；RP的发生率为100%；E的临床和X线表现与系统性硬化症一致；S局限在指(趾)；T多发生于面、颈、上胸、背、四肢及手部。CREST综合征多为良性病程，发展缓慢，较难控制。但极少数可发生肺纤维化、肺动脉高压和原发性胆汁性肝硬化。
6)重叠综合征 易与硬皮病重叠的是干燥综合征和肌炎。
2．辅助检查
(1)免疫学检查
1)抗Scl-70抗体 近40%的系统性硬皮病患者抗Scl-70抗体阳性，但在弥漫型硬皮病中可达75%，而在其他疾病中无此抗体。因此抗Scl-70抗体对诊断弥漫型硬皮病有很高的价值。
2)抗着丝点抗体 约80%以上的CREST综合征和不到10%的弥漫型硬皮病患者该抗体阳性。约25%的原发性RP患者可出现此抗体，这些患者在数年后多出现完全的CREST症状和体征。因此，抗着丝点抗体对诊断CREST综合征具有很高的价值。
抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体在硬皮病中是相互排斥的，即一个患者往往只有一种抗体。出现抗着丝点抗体者其预后较抗Scl-70抗体者好。
3)抗核仁抗体 在间接免疫荧光抗核抗体(IFANA)检测中许多结缔组织病都可出现核仁染色，但在系统性硬皮病中出现率最高，约20%以上的系统性硬皮病患者可呈抗核仁抗体阳性。抗核仁抗体阳性者多伴有抗Scl-70抗体。
4)抗线粒体抗体 约25%的系统性硬皮病患者有此抗体。在所有有此抗体的系统性硬皮病患者中，约79%为CREST综合征。此抗体阳性的CREST综合征患者出现原发性胆汁性肝硬化的可能性要高于阴性者。
(2)实验室检查
1)其他自身抗体 IFANA在80%以上的系统性硬皮病患者中被检测到，但滴度一般较SLE低，多呈核仁型及斑点型。抗核糖核蛋白(RNP)抗体在20%以上的患者中被检测到，但滴度均较MCTD低。抗内皮细胞抗体可在半数以上的患者中被检测到，多为IgM型，但SLE多为IgG型。
2)其他免疫学检查 约50%系统性硬皮病患者RF阳性，但滴度比类风湿关节炎低得多。免疫球蛋白、冷球蛋白、循环免疫复合物等也可升高或阳性，尤其是在疾病初期。
3)红细胞沉降率(血沉) 红细胞沉降率增快，显示疾病处于活动期。
4)内分泌检查 血皮质醇和脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素水平可在部分患者表现为降低，尿17-酮、17-羟皮质类固醇也减低。
5)物理学检查 甲皱襞毛细血管镜检查示大多数患者的视野模糊，水肿，血管袢数目显着减少，血管支明显扩张和弯曲，血流迟缓，有出血。患者的正常和受累皮肤均在感觉时值的测定中感觉时间延长，是正常人5～9倍。
(3)组织病理 早期真皮间质内水肿，胶原纤维分离，上层小血管周围有轻度淋巴细胞浸润；随后真皮和皮下组织胶原纤维增生、增厚、胶原肿胀、透明性变和均质化；血管周围和胶原纤维间质内有淋巴细胞和组织细胞浸润，以后逐渐减少，弹性纤维破坏，基质增加；血管壁水肿、增厚、管腔狭窄，甚至阻塞。最后表皮及附属器萎缩，皮脂腺萎缩，汗腺减少，真皮深层和皮下组织钙盐沉着。内脏病理表现为间质及血管壁的胶原纤维增生、增厚及硬化。
【治疗】：
硬皮病，主要是系统性，目前尚无特效药物。治疗药物的选择主要依据硬皮病的类型、阶段、受累脏器的情况而定。
1．局限性硬皮病 皮损内注射糖皮质激素，如确炎舒松A5～10mg加普鲁卡因，每周1次，4～6周为一疗程或得宝松(diprospen)0．5～1．0ml，每2～4周1次，使患处逐步变软，当皮肤有萎缩时停止注射。口服酮替芬、维生素E(0．1～0．3g/d)和扩血管药物也有一定疗效。对带状硬皮病有关节挛缩者可理疗并加强体锻，必要时可行外科治疗。
2．系统性硬皮病
(1)针对皮肤硬化的治疗
1)糖皮质激素 水肿期有效，硬化阶段效果不佳。每日泼尼松10～20mg。
2)酮替芬(ketotifen) 硬皮病时肥大细胞数量增多且呈脱颗粒状态，释放的介质能促进纤维组织形成。酮替芬能稳定肥大细胞膜，阻止颗粒释放。每日2～4mg，分2次口服。
3)D-青霉胺(D-penicillamine) 该药系结缔组织形成抑制剂，从0．125g/d起用，每1～2个月增加0．125g/d，渐增至0．75～1．25g/d，空腹时服。在刚开始的半年至1年内皮损仍有加重，但此之后开始好转，最先好转的部位是最后受累的区域。尔后渐减至服维持量0．25g/d。坚持数年，最长达10年。D-青霉胺还能降低远期肾损害，可能减轻肺间质纤维化。该药应用受到限制的原因主要是不良反应多，如皮肤瘙痒、血小板和粒细胞减少、天疱疮、肾病综合征、红斑狼疮等。但如起始小剂量、逐渐加量的给药法能减少不良反应的发生。严重的不良反应一般在服药后3～6个月内发生。
4)秋水仙素(colchicine) 秋水仙素也是结缔组织形成抑制剂，能阻断前胶原转化成胶原，并抑制胶原沉积。每日0．5～1．5mg口服。其不良反应发生率较D-青霉胺少，但疗效亦不如D-青霉胺。
5)中药 有疗效的中药有丹参和积雪苷。将丹参注射液16～20ml(生药2．0g/ml)加入500ml的低分子右旋糖酐中，每日1次，连续20～30d，并可重复使用，对皮肤硬化症状和RP有明显疗效。积雪苷每日口服9片(6mg/片)。
6)其他 大剂量维生E有辅助疗效。血管活性剂如双嘧达莫(潘生丁)、阿司匹林、地巴唑、敏乐啶、尿激酶等可能有一定疗效。
硬皮病应戒烟。注意保暖，不要让肢体末端暴露于寒冷环境中。注意皮肤护理，不要经常洗澡(尤其是冬季)，不要接触家用去污剂，洗完澡后外用润肤霜。
(2)针对相关症状和受累脏器的治疗
1)雷诺现象 戒烟，保暖，丹参加低右糖静滴有效。其他血管扩张剂有：
a．钙通道阻滞剂 如硝苯地平(心痛定)，起始小剂量，耐受后30mg/d，分3次服。
b．盐酸哌唑嗪(prazosin) 为肾上腺素α1-受体阻断剂，首剂0．5mg/d，睡前服，耐受后渐增至5～15mg/d，分3次服。
c．酮色林(ketanserin) 为5-羟色胺S2受体拮抗剂，开始20mg/次，每日2次，1个月后必要时可40mg/次，每日2次。
d．舌下含化硝酸甘油可试用。
e．因雷诺现象而即将坏死的指(趾)可经肱(股)动脉注入利福平或酚妥拉明。
甲床周围和指(趾)端皮肤常因缺血而破溃或溃疡，不易愈合，还可致干性坏疽。有溃疡出现时最好在指端加上小的塑料支架将病变周围固定。如有感染应静脉给予抗生素(口服疗效差)；溃疡处用双氧水浸泡，每日2～3次，并外用抗生素或有利于溃疡愈合的软膏。
2)钙沉积 如钙沉积数目少且表皮完整时可手术或激光去除。钙沉积周围组织常出现较重的无菌性炎症反应并伴低热，口服秋水仙素，1．0mg/d连续10d，炎症反应可消失但钙沉积仍存。华法林类抗凝剂香豆蔻能干扰凝血和钙沉积共同途径的谷氨酸的γ羧基，1～2mg/d口服。如伴发感染常是由金黄色葡萄球菌引起。
3)关节痛和肌炎 关节痛和肌痛可用NSAIDs。如有肌炎时则应用中等剂量糖皮质激素，为减少激素用量可与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等细胞毒药物合用。
4)浆膜炎和心脏损害 胸膜炎和心包炎以及心肌炎必须用糖皮质激素治疗，泼尼松15～30mg/d。如有冠状动脉痉挛需服钙通道阻滞剂。
5)肺间质病变 D-青霉胺、羟基氯喹可能对减轻肺间质纤维化有效。由于肺纤维化易患细菌性肺炎，接种流感和肺炎球菌疫苗能预防肺部感染。一旦出现支气管炎或肺炎应及时用抗生素。至于是否需用激素治疗肺间质病变，可根据支气管肺泡灌洗液中的细胞变化来决定。若灌洗液中细胞数＞2×107/ml，尤其是淋巴细胞比例增加(＞10%)及
增加或
比值升高时就要用大剂量激素治疗，泼尼松40～60mg/d。如果肺功能受损严重，还要适当加用细胞毒药物。
6)消化道 因易并发SS，须保持口腔卫生，常服滋阴生津药，经常运动口腔。
a．食管 甲氧氯普胺(胃复安)10mg于饭前和睡前服可刺激食管蠕动，但如出现神经系统等不良反应可改服西沙比利(cisapridi)。预防食管反流应于吃饭时和饭后均保持直立体位，避免饱食和睡前进食，抬高床头；如反流症状明显，可口服H2受体阻滞剂如雷尼替丁等和胃黏膜保护剂如硫糖铝等。如有狭窄存在可行扩张。
b．小肠 对腹泻和脂肪泻者可服用氨苄西林、四环素、甲硝唑等抗生素，2～3周为一疗程，交替使用。一段时间后停用所有抗生素。最好是根据十二指肠液培养所得厌氧菌和需氧菌比例选用抗生素。还应补充钙和脂溶性维生素。如出现腹胀或间歇性无力回肠的假性肠梗阻时应行胃肠减压、吸氧、静脉给予抗生素治疗，不要手术。硬皮病患者有小肠受累时应避免钡剂检查，因易致死性钡嵌塞。
c．结肠 因蠕动减弱而致的便秘应用软化大便来预防。
7)肾 对弥漫型硬皮病的肾损害应尽早给予巯甲丙脯酸(captepril)等血管紧张素转换酶抑制剂类药，剂量偏大。米诺地尔(敏乐定)、α-甲基多巴也有一定疗效。已进入尿毒症者只能行透析或肾移植治疗。
3．其他辅助治疗 给予患者高蛋白饮食和足量维生素，避免外伤和精神紧张，防止感染。各种理疗和温泉浴、按摩等均有一定疗效。
4．合并妊娠的治疗 硬皮病的受孕概率较正常人低，一旦妊娠可成功分娩，但发生胎儿宫内发育迟缓、低出生体重儿的概率较正常人高。妊娠不会加重病情，无需特殊处理。