颅脑创伤患者亚低温的应用
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《颅脑创伤临床救治指南》第98页（11700字）
简介
1．原则
国内有条件的医院应该将亚低温治疗方法列为重型颅脑创伤患者的治疗常规，尤其是广泛性脑挫裂伤脑水肿出现严重颅内高压的重型颅脑创伤患者。
2．适应证
亚低温治疗适应证比较明确，主要包括以下几方面：①重型(GCS6～8分)和特重型颅脑创伤患者(GCS3～5分)、广泛性脑挫裂伤脑水肿；②原发性和继发性脑干伤；③难以控制的颅内高压；④各种原因所致的心搏骤停，如电击伤、溺水、一氧化碳中毒所致的急性脑缺血、缺氧性脑损伤患者。
3．方法选择
目前国内外临床亚低温治疗方法已比较规范，主要指全身降温法。因为头部局部降温通常难以使脑温降至亚低温水平，而全身降温方法比较可靠。患者躺在降温冰毯上，通过体表散热使中心体温和脑温降至所需温度，通常为32～35℃。根据病情需要维持2～14d。由于患者在接受亚低温治疗和复温过程中可能会发生寒颤，故在实施亚低温治疗时应使用适当剂量的肌肉松弛剂和镇静剂以防寒颤。临床通常使用的肌肉松弛剂和镇静剂为苯磺阿曲库铵、地西泮和氯丙嗪。常用剂量：①静推苯磺阿曲库铵25mg或地西泮10～20mg；②500ml生理盐水+苯磺阿曲库铵200～400mg+氯丙嗪100mg静滴，20～40ml／h。静滴肌松和镇静剂速度和用量取决于患者的体温、血压、脉搏和肌松程度。若患者的体温已降至亚低温水平、血压和脉搏平稳、肌松状况良好，肌松和镇静剂速度和用量可减少。若患者的体温难以降至亚低温水平，患者躁动不安，则应加大肌松剂和镇静剂速度和用量。特别值得注意的是对于使用适当剂量肌肉松弛剂和镇静剂的患者，必须使用呼吸机，以防肌肉松弛剂和镇静剂所致的呼吸麻痹。另外，值得指出的是，大多数患者单独使用镇静剂无法有效控制患者寒颤。国内外有关亚低温治疗的最佳温度(32～35℃)的意见比较一致。但有关亚低温治疗时程尚有争议，国外有人提倡所有患者一律采用24～48h短时程，也有人提所倡有患者一律采用7～14d长时程，而我们则主张根据颅脑创伤患者颅内压和脑损伤程度、采用不同的亚低温治疗时程(2～14d)。因为亚低温治疗时程应该取决于患者脑水肿和脑挫裂伤程度、颅内高压持续时间和下丘脑损伤程度。若脑水肿和脑挫裂伤严重、颅内高压持续时间长、下丘脑损伤程度严重，则亚低温治疗时间必须长。这类患者亚低温治疗时间太短会造成颅内压反跳现象。相反，若脑水肿和脑挫裂伤相对较轻、颅内高压持续时间短、下丘脑损伤程度较轻，亚低温治疗时程则应该缩短，从而减少长时间亚低温治疗可能所产生的不良作用。
4．治疗窗问题
亚低温治疗在伤后越早越好，通常认为在伤后24h内实施。有人则认为伤后6h以内才有效。但对于严重脑挫裂伤恶性颅内高压患者，在大骨瓣减压术后和大剂量甘露醇脱水无效情况下，伤后24h以上加用亚低温治疗，l部分患者仍有较好的降低颅内高压的作用。
一、概述
20世纪50年代以来，国内外神经外科曾经采用轻度(33～35℃)至中度低温(28～32℃)治疗重型颅脑伤。据文献检索发现，全世界几十家医院对大约100多例重型颅脑伤采用低温治疗，多数学者都认为低温对重型颅脑伤有一定疗效，且无任何心脏和凝血系统的严重并发症。但由于上述报道均为临床个案少量病例报道，未作临床前瞻性对照研究，所以无法对低温治疗重型颅脑伤的疗效作出确切结论。加上无系统动物实验研究和临床降温方法的落后，低温治疗重型颅脑伤已被国内外医生所遗忘。直至80年代末期人们才证明亚低温对实验性颅脑外伤具有显着的治疗保护作用。20世纪90年代以来的前瞻性临床应用研究结果也发现，30～33℃亚低温能显着降低重型颅脑伤患者的死残率，说明亚低温对颅脑伤患者具有肯定的疗效。目前国内外有条件的医院已将亚低温治疗方法列为重型颅脑伤患者的治疗常规。但近年来国外学者对有关亚低温治疗的时间窗、指征、时程和疗效提出了不同意见。
亚低温概念的提出和分类：目前国际上将低温划分为轻度低温(mild hypother mia)：33～35℃；中度低温(moderate hypothermia)：28～32℃；深度低温(profound hypothermia)：17～27℃；超深低温(ultraprofound hypothermia)：16℃以下。由于轻中度低温(28～35℃)都有良好的脑保护作用，而且无明显不良作用。所以，江基尧于1993年首先将28～35℃轻中度低温定义为亚低温。随后亚低温这一概念被国内同行所广泛引用。尽管我们的动物实验研究结果表明30℃亚低温疗效优于33℃，但由于32℃以下低温易引起低血压和心律失常等并发症。所以，目前国内外临床多采用32～35℃亚低温治疗重型颅脑损伤患者。
二、论点形成过程
通过MEDLINE查阅1980年以来以“亚低温”和“颅脑创伤”为关键词的26篇文章，以这些文献来评估亚低温在治疗重型颅脑创伤患者中的作用。
三、科学基础
20世纪90年代，美国、欧洲、日本和中国神经外科学者相继开展了30～35℃亚低温治疗重型颅脑伤的前瞻性临床研究，大多数临床研究结果令人满意。1993年，日本大阪大学医学院医师等将33例重型颅脑伤(GCS≤8)伴颅内高压患者随机分成两组，进行临床前瞻性研究。第1组16例患者采用34℃低温治疗；第2组17例患者维持正常体温作为对照组。临床结果表明34℃低温能显着降低伤后颅内高压(平均1．4kPa)、升高脑灌注压(平均1．7kPa)。低温还能显着提高重型颅脑伤患者的生存率(正常脑温颅脑伤患者生存率仅为18%，34℃低温治疗颅脑伤患者生存率为50%)。2001年，他们将91例重型颅脑伤(GCS≤8)不伴有颅内高压患者(＜3．3kPa)随机分成两组进行临床前瞻性研究。第1组45例患者采用33．5～34．5℃(48h)亚低温治疗；第2组46例患者维持正常体温作为对照组。临床结果表明，33．5～34．5℃亚低温不能显着提高重型颅脑伤患者的生存率，他们认为亚低温仅能用于重型颅脑伤(GCS≤8)伴颅内高压患者。
1993年，美国德克萨斯大学休斯顿医学中心Clifton医生对46例重型闭合型颅脑伤患者进行前瞻性临床研究。46例患者随机分为两组，24例患者为低温治疗组(体温：32～33℃)，另22例患者为正常体温对照组(体温：36～37℃)。46例重型颅脑伤患者均在伤后6小时之内入院并开始降温治疗。采用冰毯全身降温使体温降至32～33℃、维持48h左右。低温治疗和复温过程中使用适当剂量肌肉松弛剂和镇静剂以防患者发生寒颤。3个月的临床随访结果表明，经32～33℃低温治疗的重型颅脑伤患者恢复良好率为52．2%，而正常体温颅脑伤患者恢复良好率仅为36．4%，表明亚低温对重型颅脑伤有显着的治疗效果。他们还发现经亚低温治疗的颅脑伤患者伤后癫癎发生率(0／24)明显低于正常体温颅脑伤患者(5／22)(P＜0．01)。32～33℃亚低温治疗未发生任何严重并发症。最近由他牵头组织的9个医学中心亚低温治疗(32～33℃，24～48h)392例重型颅脑损伤患者前瞻性随机临床研究结果已发表，结果表明亚低温治疗能显着提高GCS6～8分、年龄＜45岁、伤后6h内达到亚低温水平的患者的治疗效果，而其他经亚低温治疗的重型颅脑损伤患者则无效。另外，在参加该项研究的9个医学中心中，3个最早开始研究的医学中心都发现亚低温治疗有效，而其他6个后参加的医学中心则无效，总体研究结果发现亚低温不能明显改善重型颅脑损伤患者的疗效，其主要原因可能与亚低温治疗时程太短、开始亚低温治疗的时间晚(伤后6h以上)等因素有关。
1996年，西德瑞格斯堡医院报道10例特重型颅脑伤患者采用32～33℃亚低温治疗结果。10例特重型颅脑伤患者中，GCS3分7例，GCS4分2例，GCS6分1例。所有特重型颅脑伤患者均在伤后6～23h开始亚低温治疗，3h内使脑温降至32～33℃，持续23～26h。结果表明，32～33℃亚低温治疗能有效地减低颅内高压，降低脑氧耗量，明显提高特重型颅脑伤患者治疗效果；10例患者中，7例恢复良好，1例重残，2例死亡。
1997年，美国匹斯堡大学医学院医生将82例重型颅脑伤患者(CGS3～7分)随机分为两组作前瞻性临床研究：一组40例重型颅脑伤患者采用32～33℃低温治疗，另一组42例重型颅脑伤患者维持正常体温作为对照组。所有低温治疗的重型颅脑伤患者均在伤后10h内入院，且立即开始低温治疗，使脑温降至32～33℃，持续24h左右。结果表明，32～33℃低温治疗能有效地减轻重型颅脑伤患者伤后颅内高压，提高重型颅脑伤患者治疗效果。伤后1年随访结果表明，亚低温治疗组颅脑伤患者恢复良好率为61．0%，而正常体温颅脑伤患者恢复良好率为38．0%(P＜0．05)，而且经亚低温治疗的患者未发生严重并发症。
2000年，日本大学医学院报道采用7～14d长时程32～33℃亚低温治疗99例特重型颅脑伤脑疝(GCS＜6分)患者，另外64例特重型颅脑伤患者作常温对照组。临床研究证明99例患者亚低温对照组恢复良好率为42．0%，而65例患者常温组恢复良好率仅为17．0%。亚低温组死亡率为45．0%，常温组死亡率为63．0%(P＜0．05)，充分证明亚低温对特重型颅脑损伤有显着治疗效果。上海长征医院通过87例重型颅脑伤患者亚低温治疗对照研究发现，亚低温治疗患者死亡率为25．58%(11／43)，对照组为45．45%(20／44)(P＜0．05)，亚低温治疗患者恢复良好率为46．5%(20／43)，对照组为27．4%(12／44)(P＜0．05)，说明33～35℃亚低温能显着改善重型颅脑伤患者的预后。我们还发现亚低温能显着降低颅内高压。近年来，我们临床应用研究证明，亚低温能有效提高GCS3分特重型颅脑伤患者的生存率。天津环湖医院报道87例重型颅脑伤患者亚低温治疗疗效，亚低温治疗患者恢复良好率为58．1%，对照组为40．9%(P＜0．05)，也证明33～35℃亚低温能显着改善重型颅脑伤患者的预后。
2002年，欧洲5个国家9个医学中心对273例心跳骤停5～15min、60min内自主循环恢复的患者前瞻性临床亚低温(n=136)和常温(n=137)对照研究。结果证明亚低温治疗组患者死亡率(39．0%)低于常温对照组(55．0%)(P＜0．01)，脑功能恢复良好率(55．5%)明显优于常温对照组(41．0%)(P＜0．05)。而且亚低温未增加任何并发症发生率，充分证明亚低温对脑缺血性损伤有显着的治疗作用。
亚低温脑保护的确切机制尚不十分清楚，可能包括以下几方面：①降低脑组织氧耗量，减少脑组织乳酸堆积；②保护血脑屏障，减轻脑水肿；③抑制乙酰胆碱、儿茶酚胺以及兴奋性氨基酸等内源性毒性物质对脑细胞的损害作用；④减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用；⑤减少脑细胞结构蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复；⑥减轻弥漫性轴索损伤。
(一)降低脑组织氧耗量，减少脑组织乳酸堆积
长期以来人们一直认为，低温脑保护的机制可能主要是降低脑损伤后脑细胞氧耗量，减少乳酸堆积。29℃低温能显着减少脑缺血、缺氧动物脑组织中乳酸含量，能使脑组织ATP能量维持在正常范围。脑缺血后局部脑组织对葡萄糖利用率出现明显障碍，30℃低温则能促进ICMRglu恢复。近年来，还有人通过31P磁共振光谱分析技术动态测定脑损伤后脑组织pH值，结果发现31～35℃低温能明显促进脑损伤后脑组织pH值恢复到正常范围，提示亚低温能减轻脑损伤后脑组织酸中毒程度。日本大阪大学医学院医生对16例重型颅脑伤患者采用34℃低温治疗，发现34℃低温能明显降低颅脑伤后脑组织氧耗量。笔者采用脑微透析技术研究发现，30℃低温能显着降低液压脑挫裂伤区细胞外液乳酸含量。天津市神经外科研究所观察了30～32℃亚低温治疗的重型脑损伤患者脑能量代谢和脑组织氧含量变化，他们发现30～32℃亚低温时脑能量代谢率降至常温的40%，而脑组织氧含量则处于正常水平。说明亚低温能减少脑能量耗能和氧耗量。最近有人采用脑组织内直接置入氧含量测定光纤探头，研究发现亚低温治疗能使颅脑损伤后脑组织氧含量显着增加。而我们最近的动物实验研究发现，亚低温治疗对颅脑损伤后脑组织氧含量无明显作用，但能显着降低颅脑伤后脑组织酸中毒。
(二)保护血脑屏障，减轻脑水肿
最近国外学者对亚低温对脑损伤后血脑屏障的保护作用进行了较深入的研究。美国迈阿密大学医学院研究人员分别观察了30℃、33℃、36℃和39℃脑温对4条脑血管(两侧颈总动脉和两侧椎动脉)结扎20min脑缺血动物血脑屏障的影响，发现36℃脑温脑缺血动物大脑半球血脑屏障明显破坏；30～33℃低温脑缺血动物的血脑屏障则完全正常；39℃高温脑缺血动物大脑半球、丘脑、海马和纹状体广泛性血脑屏障破坏，较正常脑温脑缺血动物血脑屏障破坏更严重。用电镜观察血脑屏障超微结构变化，发现血脑屏障破坏的超微结构特点主要有毛细血管内皮细胞吞噬功能增加和内皮细胞紧密连接开放及受损内皮细胞渗透性增加等。笔者研究了30℃低温对实验性颅脑外伤动物血脑屏障的影响，也发现正常脑温动物伤后大脑半球、丘脑、海马等部位血脑屏障明显破坏，30℃低温治疗动物伤后血脑屏障几乎完全正常。30℃低温能有效地抑制颅脑伤动物伤后急性高血压反应，并认为这可能是低温对血脑屏障起保护作用的原因之一。1996年，有人研究发现伤前和伤后30min开始亚低温治疗(33～35℃)能显着减轻脑挫裂伤区血脑屏障通透性。另外，30～31℃低温能明显减轻双侧颈总动脉结扎40min脑缺血动物脑水肿程度，30～31℃低温能明显降低脑缺血后脑组织花生四烯酸代谢产物白三烯B4含量，说明低温能有效地抑制脑损伤后花生四烯酸代谢反应，减少白三烯B4生成，继而抑制或阻断氧自由基产生，有效地减轻脑水肿程度。有人发现29℃低温还能完全防止脑缺血、缺氧动物脑水肿形成。
(三)抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害作用
众所周知，脑损伤会导致兴奋性氨基酸、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等内源性毒性物质异常释放，这些内源性毒性产物会加重继发性脑细胞损害。近年来，大量实验研究发现，亚低温能有效地抑制脑缺血后内源性毒性产物生成和释放，从而有效地减轻继发性脑损伤发病过程。过多谷氨酸释放可能对脑组织神经元有很强的毒性作用，甘氨酸是调节谷氨酸作用于NMDA受体的必需辅助因子。目前研究已经证明，30～34℃低温能显着抑制脑损伤后谷氨酸和甘氨酸的生成释放。最近笔者研究发现30℃低温能有效降低实验性脑外伤后脑脊液中乙酰胆碱含量，减轻乙酰胆碱对脑神经元的毒性作用。此外，亚低温还能明显抑制脑损伤后脑组织多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等单胺类物质生成和释放，从而有效地阻断这些毒性产物对神经细胞的损害作用。一氧化氮通过介导谷氨酸NMDA受体毒性作用，抑制线粒体酶系统，抑制糖分解和DNA复制，催化氧自由基脂质过氧化反应等途径，加重继发性脑损害。亚低温能显着减少脑损伤后脑组织一氧化氮含量，从而发挥对脑神经元的保护作用。
(四)减少钙离子内流，阻断钙对神经元的毒性作用
细胞内游离钙离子浓度过高会导致神经元坏死。日本学者采用微荧光测定法测定神经细胞内钙离子浓度，并观察不同温度(31～37℃)对缺氧后脑切片神经元内钙离子浓度的影响，结果发现31～33℃低温能显着抑制缺氧所造成的神经元钙离子内流，降低神经细胞内钙离子浓度。另外，有人研究发现亚低温能使缺血性脑组织蛋白激酶C活力恢复至正常水平。蛋白激酶C是一种钙／磷脂依赖酶，对细胞内钙浓度、神经递质释放和基因表达都有重要的调节作用。
(五)减少脑细胞结构蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复
脑损伤后脑细胞蛋白的合成明显降低，特别是重要的细胞结构蛋白微管相关蛋白2(MAP2)含量也显着降低。进一步研究发现，30℃低温能有效地使脑损伤动物脑组织蛋白质合成以及微管蛋白2含量恢复至正常水平。研究结果充分说明，亚低温对脑损伤动物伤后脑神经细胞结构具有显着的保护作用。
(六)减轻弥漫性轴索损伤
弥漫性轴索损伤是导致颅脑伤死残的主要病理基础，尤其是脑干网状上行激活系统轴索损伤是导致长期昏迷的确切因素。最近研究发现，亚低温治疗能显着减少脑外伤后弥漫性轴索损伤程度，为亚低温治疗颅脑伤提供了有力的病理形态学证据。
四、小结
20世纪90年代以来的绝大多数前瞻性临床应用研究结果表明，32～35℃亚低温能显着降低重型颅脑创伤患者的死残率，疗效比较肯定。但必须重视亚低温治疗窗、治疗时程、治疗方法和亚低温治疗期间的医疗护理等问题，以真正发挥亚低温的治疗作用，减少其并发症。所以，国内有条件的医院应该开展亚低温治疗严重脑挫裂伤脑水肿、脑干伤的重型或特重型颅脑创伤患者。
五、前景与展望
由于亚低温具有显着的脑保护作用，而且无明显不良作用，在欧美、日本、中国等许多医院已应用于治疗重型颅脑创伤患者，特别是严重脑水肿和重度颅内高压、脑干伤患者，具有良好的推广应用前景。但目前仍存在几方面问题：①临床大多数患者在使用半导体降温毯+肌松冬眠合剂+呼吸机辅助呼吸的情况下才能达到亚低温治疗水平，由于此仪器比较贵重，医疗护理技术要求高，故仅适合有条件大医院推广使用，难以向中小医院推广。②由于患者使用肌松冬眠合剂和呼吸机辅助呼吸，因而加强呼吸道管理、保持呼吸道通畅、防治肺部并发症十分重要。③有关亚低温治疗时程仍有争议，国外有人主张24～48h短时程，有人则主张1～2周长时程亚低温治疗。我们认为亚低温治疗时间通常维持在3～14d，但应根据每个患者的病情决定，对于严重脑水肿和重度颅内高压的患者，亚低温时间要长；而对于脑水肿和颅内高压不十分严重的患者，亚低温时间要相对较短。④重型颅脑损伤患者的救治是涉及多学科、多环节且十分复杂的综合性治疗技术，亚低温治疗只是伤后早期抢救的一部分。在重型颅脑损伤患者的救治过程中，既要充分认识亚低温治疗的客观性，更要重视基础医疗护理。⑤尽管亚低温治疗能显着降低重型颅脑伤患者死残率，但仍有25%左右死亡率，如何进一步降低重型颅脑创伤患者的死亡率，提高治愈率仍是我们所面临的新课题。
六、主要依据
国内外有关亚低温治疗重型颅脑创伤患者疗效的研究报道情况见表12-1。
表12-1 国内外有关亚低温治疗重型颅脑创伤患者疗效的研究报道情况
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