颅脑创伤患者钙拮抗剂的应用

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《颅脑创伤临床救治指南》第121页（11366字）

简介

1．原则

Ⅰ～Ⅲ期国际多中心随机双盲前瞻性临床研究结果证明尼莫地平或尼莫通对颅脑创伤患者无确切疗效。但也有研究表明尼莫地平或尼莫通对颅脑创伤患者有较好的疗效。Ⅰ～Ⅲ期国际多中心随机双盲前瞻性临床研究结果证明尼莫地平或尼莫通对创伤性蛛网膜下隙出血患者有较好的疗效。为了进一步证明尼莫地平在治疗tSAH患者中的疗效，在全世界13个国家37个医学中心已进行了4期尼莫地平治疗592例tSAH患者的临床前瞻性双盲研究(HITIV)，其结果与前3期研究结果大相径庭。尼莫地平治疗组患者的死残率和预后良好率与对照组无显着差异，充分证明尼莫地平无效(未发表)。但我国学者临床研究表明尼莫地平有效。

2．适应证

无明显颅内高压的外伤性蛛网膜下隙出血患者可适当使用。颅脑创伤患者不提倡使用。

3．方法选择

伤后尽早静脉滴注尼莫地平或尼莫通1．2～2mg／h，24h维持，连续应用7d。后改为口服尼莫地平或尼莫通2片，4～6h／次，连续应用14d。

一、概述

一个世纪前，人们就认识到，钙在心肌收缩过程中起着重要作用。近年来，越来越多的研究结果表明，钙在调节正常细胞生理活动过程中发挥了极其重要的作用。通过钙结合蛋白，钙参与细胞分泌、转运、运动、渗透、糖酵解、呼吸、有丝分裂以及细胞之间信息传递等诸多过程。

近年来，人们研究发现钙不但在调节正常细胞生理活动过程中起十分重要的作用，而且参与了许多病理情况下细胞损害的过程。目前甚至有人认为钙是导致多种病理情况下细胞死亡的“最后共同通道”。过多钙进入细胞内能启动损害细胞的内源性杀伤机制。当细胞内游离钙浓度超过一定微摩尔(μmol／L)水平时，细胞内磷脂酶被激活，并导致细胞膜崩解。钙离子与线粒体结合，阻断ATP能量产生，并使线粒体电子发生转移形成氧自由基。氧自由基与磷脂酶一起破坏细胞膜结构，导致脂质过氧化反应以及氧自由基形成循环反应。脂质过氧化反应最终导致溶酶体释放、蛋白酶和磷酸酶耗竭，整个细胞崩解坏死。另外，有关研究表明脑损伤时Ca²⁺迅速从组织间液进入神经细胞内，而且细胞线粒体、内质网钙库的Ca²⁺也释放，使胞质游离钙急剧增多，称之为细胞钙超载(calcium overloading)，使神经细胞结构与功能受损，发生水肿甚至最终死亡。

(一)神经细胞内钙的含量与分布

生理状态下，细胞内钙的含量极微，静息时为10^-8～10^-7mol。而细胞外液钙含量高达10^-3～10^-2mol，两者相差1万倍。细胞内钙以结合和游离两种形式存在，不均地分布在细胞核、胞质、浆膜、细胞膜和细胞器内。其分布情况是：核为第1位，约占50%；线粒体为30%；微粒体为14%；细胞膜为5%。胞质结合形式的钙为0．5%；游离形式的钙仅约0．005%。只有游离形式的钙才具有生理效应，结合形式的钙与磷酸根和细胞内蛋白结合，不具有生理活性。由于线粒体和内质网中钙含量也达10^-3mol，比胞质高数百到数千倍，故把线粒体和内质网视为细胞内的钙离子储存库，称为钙库(calcium pool)。钙库内的钙与胞质内的钙经常处于交换中。当细胞活动时，钙库释放钙以增加胞质钙的浓度；细胞静息时，钙库积聚钙，减少胞质游离钙离子水平，以适应细胞的功能状态。

(二)胞质内钙浓度的调节

胞质内Ca²⁺浓度虽然只占细胞内钙含量的很少一部分，但它在调节细胞的各种机能活动中起非常重要的作用。胞质Ca²⁺的调节包括Ca²⁺内流和外流两个方面，细胞在静息状态下，Ca²⁺的内流和外流的速率处于动态平衡。

1．钙内流

钙能通过多种途径进入神经元，其中主要有4种途径：①电压调节钙通道；②受体闸门钙通道；③钠-钙交换通道；④非特异性钙内流。

(1)电压调节钙通道：脑组织中至少存在4种不同类型电压调节钙通道，分别为L、T、N、P型电压调节钙通道。其中以L型电压调节钙通道最受人们重视，其原因有两个：①脑损伤后神经元L型电压调节钙通道开放时程长，引起细胞膜长时程去极化；②L型电压调节钙通道选择性拮抗剂尼莫地平的合成和应用，尼莫地平已被人们公认为安全有效的钙拮抗剂，并已过渡到临床应用。虽然目前也合成其他三种类型电压调节钙通道的拮抗剂，但由于它们有较大的毒副作用，故尚难应用于临床。

(2)受体闸门钙通道：脑组织中含有多种神经递质，其中谷氨酸与N-甲基D-天门冬氨酸受体(NMDA)结合，乙酰胆碱与毒蕈碱样胆碱能受体结合等，能直接或间接开启神经元膜钙通道，导致钙离子内流。另外，脑内某些非神经递质类生化物质也具有开启细胞膜钙通道功能，例如ATP能使脑血管内皮细胞膜钙通道开放。

(3)钠-钙交换通道：正常生理情况下，钠-钙交换通道的功能是将细胞内钙排到细胞外，但在某些病理情况下，钠-钙交换通道也能使细胞外钙内流，例如神经元受损时，神经元内钠浓度明显升高，钠-钙交换通道开放促进钙内流。目前已合成钠-钙交换通道阻断剂——阿米洛利和阿米洛利类似物，并已应用于实验和临床研究。

(4)非特异性钙内流：神经元受损时，钙能自由通过细胞膜进入神经元内。脑缺血和脑创伤时，神经元内含有白蛋白或免疫球蛋白等异常物质，提示神经元细胞膜上存在“孔洞”，使得正常情况下无法进入神经细胞内的物质流入细胞内。在脑创伤情况下，钙、钠等无机离子可以自由通过细胞膜上“孔洞”进入神经元内。

2．钙外流

钙外流是通过细胞膜上离子泵，以耗能方式排出Ca²⁺。已证实有2种离子泵，即Na⁺，K⁺-ATP酶，称钠泵，以及Ca²⁺，Mg²⁺-ATP酶，称钙泵。

(1)Na⁺，K⁺-ATP酶：以Na⁺／Ca²⁺交换形式排出Ca²⁺，排出1个Ca²⁺，交换进细胞3个Na⁺。由于细胞外是高Na⁺，Na+顺其化学梯度进入细胞，而Ca²⁺逆化学梯度移出细胞，是由钠泵消耗ATP提供能量。

(2)Ca²⁺，Mg²⁺-ATP酶：该酶位于细胞膜、线粒体膜和内质网膜。依赖于细胞膜上的钙泵主动转运作用，将胞质中Ca²⁺移出胞外，或转运到线粒体、内质网的钙库中，从而保持细胞内、外的Ca²⁺浓度差，维持细胞内低Ca²⁺稳态水平，使细胞内环境相对稳定。

(三)神经元内钙调节机制

正常生理情况下，神经元通过主动转运和被动结合两种方式调节细胞内钙浓度。神经元通过细胞膜上钙依赖ATP酶将细胞内钙排出细胞外，但主动转运过程需要耗能，且转运速度慢。正常生理情况下，主动转运起非常重要的调节作用；但在脑损伤情况下，由于受伤脑组织能量代谢障碍，主动转运在受伤神经元内钙调节过程中不起重要作用。

除神经元主动转运过程外，神经元内有多种物质能以各种形式大量、迅速与游离钙结合，形成结合钙，且以结合钙形式存在于细胞内。这些物质包括调钙素、S-100蛋白、无机磷酸盐和磷脂等。原子吸收分光测定法提示，在正常生理情况下中枢神经系统内90%以上的钙以结合钙形式存在。

神经元内钙库在调节细胞内钙浓度中起一定作用。例如：三磷酸肌醇能促使以结合形式存在的细胞内钙库释放游离钙，线粒体是细胞内贮存钙的重要场所。

(四)神经细胞内钙的生理功能

1．结构作用

(1)钙与磷脂结合，维持膜的流动性和完整性。

(2)钙与蛋白质结合在细胞间起粘合作用。

(3)钙与核酸结合维持染色体结构的完整。

2．协同作用

钙与细胞内许多酶和蛋白质协同作用，以维持细胞的各种生化功能。当细胞兴奋时，细胞外Ca²⁺流入胞质内，同时细胞内钙库释放储存Ca²⁺，使胞质内游离Ca²⁺浓度短暂升高，并与钙调蛋白结合，形成一个有活性的Ca²⁺-钙调蛋白复合体，后者再与靶酶蛋白或效应蛋白结合，触发生化反应，最后引起一系列生理应答变化，实现生理功能。

3．第二信使作用

Ca2+作为第二信使，发挥细胞内的调节作用。参与神经递质合成和释放，这些神经递质包括乙酰胆碱(Ach)、5-HT、单胺类神经递质等。Ca²⁺可激活与神经递质合成有关的酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶，以影响Ach、5-HT及单胺类神经递质的生物合成。Ca²⁺对神经递质释放的影响，主要表现为促进神经递质释放。Ca²⁺通过活化脑内的某些蛋白激酶、胸苷嘧啶合成酶等，影响蛋白质及核酸的合成。

(五)脑损伤局部组织钙含量变化

中枢神经损伤后，血浆钙能进入受损脑组织和神经元，导致受损脑组织局部钙含量升高。原子吸收分光测定发现，正常脑组织钙含量为2～3μmol／g湿重，并且持续升高长达数小时。采用⁴⁵Ca免疫自显影技术观察实验性颅脑创伤动物伤后不同时程脑组织钙含量变化，发现无明显脑挫裂伤动物脑组织钙含量显着升高，持续约48h；脑挫裂伤动物脑组织内钙含量升高更显着，持续时间可长达96h以上。

采用兴奋性氨基酸受体拮抗剂-氯胺酮治疗实验性颅脑伤动物，观察兴奋性氨基酸受体拮抗剂对受伤脑组织钙含量的影响。结果发现未治疗的脑外伤动物伤后受伤脑区钙含量显着升高，采用兴奋性氨基酸受体拮抗剂能显着减轻受伤脑区钙升高程度。

脑脊髓伤后受伤的局部组织钙含量显着升高，局部组织会通过多种途径清除这些多余钙离子。若局部组织无法代偿这些多余钙离子，最终则导致组织细胞死亡。由于脑脊髓伤后受伤的局部组织通常出现能量代谢障碍，故清除这些钙离子主要依靠被动结合方式。磷酸盐能选择性地与钙结合，形成钙磷酸盐复合物，最终形成不溶性磷灰石沉淀物。中枢神经系统中磷酸盐类物质含量很高，如人类脊髓磷酸盐类物质总量有170mmol，脑组织磷酸盐类物质总量为100mmol。脑脊液中大约20mmol的磷酸盐类物质以可溶性磷酸盐形式存在，其余大部分以磷脂形式存在。脑创伤后局部组织钙含量升高，磷脂被激活并产生释放大量磷酸盐和焦磷酸盐，这两种物质与钙结合形成钙磷复合物，从而起到阻断或减轻钙对脑组织和神经元的毒性作用。

脑创伤时神经细胞钙超载的发生机制：①电压依赖性Ca²⁺通道开放：脑创伤时脑干和下丘脑受到外力的强烈刺激，通过脑干、下丘脑与大脑半球的广泛投射联系，使神经细胞电兴奋性发生瞬间变化，开启膜上电压依赖性Ca²⁺通道，Ca²⁺内流增加。②受体内控Ca²⁺通道开放：脑创伤时脑组织兴奋性氨基酸大量释放，作用于细胞膜上NMDA受体，开启受体门控钙通道，使膜对Ca²⁺通透性增加，大量Ca²⁺内流。NMDA受体活化可激活磷脂酶C，后者作用于膜磷脂，使磷脂酰肌醇(PI)系统降解。细胞内三磷酸肌醇(IP₃)产生增多，IP₃与内质网上受体结合，使内质网钙库中Ca²⁺释放。脑创伤时，去甲肾上腺素、5-HT、血管紧张素2等神经介质大量释放，均能活化细胞膜上相应受体，启动受体门控Ca²⁺通道开放。③钙泵衰竭，排钙减少：脑创伤后脑组织缺血、缺氧，能量合成障碍，ATP缺乏，神经细胞膜上Ca²⁺，Mg²⁺-ATP酶活性受抑制，钙泵向细胞外排钙的作用减弱，同时细胞内钙库主动摄存贮存Ca²⁺减少，加剧细胞内Ca²⁺超载。④Na⁺-Ca²⁺交换增加：脑损伤时脑组织缺血、缺氧，无氧酵解增强，乳酸产生增多，局部脑组织酸中毒，细胞内H+增加，促使Na⁺排出相对增多，通过Na⁺-Ca²⁺交换，使Ca²⁺内流增加。

(六)神经元内钙含量异常升高的病理效应

受伤神经细胞内钙含量升高，会进一步导致钙内流，形成恶性循环，最终导致神经元死亡。神经元内游离钙含量升高会导致一系列病理效应。

(1)钙内流促使乙酰胆碱和谷氨酸释放增加，加重乙酰胆碱和谷氨酸对神经元的毒性作用。

(2)神经元内钙对细胞膜钾离子通透性调节功能丧失。正常生理情况下，钾平衡电位较膜静息电位低，神经元膜钾离子通道开放会导致神经元超极化。但在受伤脑组织，受损神经元外钾离子含量明显升高，而神经元内钾离子明显降低，这时若增加细胞膜对钾离子的通透性，会进一步导致神经元去极化产生神经元过度兴奋性损害作用，而钙内流则进一步加重钾离子对神经元兴奋性毒性所造成的损害。

(3)神经元内钙含量升高能明显抑制细胞能量代谢，钙与线粒体膜结合后，能阻断线粒体电子转替，从而阻断ATP能量产生；引起依赖ATP能量参与的所有细胞活动停止以及乳酸堆积，同时细胞内钙含量升高还能破坏糖酵解工程中的酶系统，进一步加重能量代谢障碍。

(4)神经元内钙含量升高能激活细胞内多种降解酶系统。如无活性蛋白-calpain被激活后，能使神经丝、髓磷脂、微管以及其他结构蛋白降解，导致神经元结构破坏。

(5)钙还能激活磷脂系统，使神经元膜脂质崩解，释放出无机磷酸盐和游离花生四烯酸，后者又分解为前列腺素和白三烯，最终形成大量氧自由基，导致脂质过氧化反应，破坏细胞膜结构。另外，神经细胞膜结构崩解还能释放出溶酶体，形成大量蛋白酶和磷酸酯酶，进一步导致神经元结构蛋白和膜磷脂崩解，最终导致神经元死亡。

(6)细胞膜通透性增高：神经细胞内Ca²⁺增加，激活细胞内中性蛋白质酶及磷脂酶，或通过Ca²⁺-钙调素蛋白复合物的介导，使神经细胞膜蛋白质及脂质分解代谢增加，细胞膜流动性降低，完整性受到破坏。Ca²⁺使氧自由基产生增加，攻击神经细胞膜脂质，亦造成膜的流动性和完整性破坏。细胞膜通透性增加，细胞外Na⁺和水分等小分子物质进入细胞内，导致细胞毒性脑水肿形成。

(7)细胞内酸中毒：Ca²⁺沉积于线粒体内，使线粒体氧化磷酸化电子传递脱耦联，无氧代谢增强，大量乳酸和H+产生，细胞内pH下降，细胞内酸中毒，不利于细胞代谢正常进行。

(8)血脑屏障破坏：脑损伤后Ca²⁺尚可进入微血管壁，直接或通过钙调蛋白作用于内皮细胞，造成内皮细胞损伤和通透性增高，Ca²⁺促发氧自由基反应，可引起微血管内皮细胞损伤，产生血管源性脑水肿。

(9)脑血管痉挛：脑创伤时脑组织内聚积的大量Ca²⁺可进入脑血管壁，血管平滑肌细胞内Ca²⁺浓度升高，使脑血管痉挛，加重脑缺血、缺氧和神经细胞损伤。另外，Ca²⁺使损伤脑组织血栓素A₂和B₂生成减少，导致微血管痉挛，加重脑缺血性损伤。

(10)神经细胞死亡：细胞内Ca²⁺增加，激活神经细胞某些早期快反应基因如c-fos、c-jun和c-myc表达，后者作用于目的基因，影响细胞核的DNA结构，造成神经凋亡和坏死。

二、论点形成过程

通过MEDLINE查阅1980年以来以尼莫地平或尼莫通和颅脑创伤为关键词的13篇文章，以这些文献来评估尼莫地平或尼莫通在治疗颅脑创伤患者中的作用。

三、科学基础

(一)钙拮抗剂对蛛网膜下隙出血的治疗作用

蛛网膜下隙出血最主要的危害是导致脑血管痉挛，继而导致缺血性脑损害。临床和实验研究结果都充分表明尼莫地平对蛛网膜下隙出血有肯定的疗效。英国学者对一组554例蛛网膜下隙出血患者采用尼莫地平治疗，方法：患者在发病96h内开始口服尼莫地平，疗程21d，观察尼莫地平是否减轻蛛网膜下隙出血后缺血性脑梗死。该临床前瞻性研究结果表明：经尼莫地平治疗后脑梗死发生率为22%，而未经治疗对照组为33%。治疗后3个月临床随访结果也表明，80%经尼莫地平治疗的患者生活自立，恢复良好；而未经治疗的对照组患者恢复良好率为67%。欧洲研究组Ⅱ期研究临床前瞻性双盲研究(HITⅡ)包括852例患者，其中尼莫地平组423例、安慰剂治疗组429例。每人都接受静脉注射尼莫地平2mg／h或安慰剂治疗，疗程连续7d。安慰剂治疗组和尼莫地平治疗组除年龄外，两组无差异。伤后6个月随访发现，接受尼莫地平的颅脑伤患者预后良好率由安慰剂组59%升至61%，死亡率由25%降为22%，但无统计学显着差别。另外，对尼莫地平治疗tSAH的疗效进行了分析，可供分析的患者共654例，其中210例有tSAH。在首次CT检查发现tSAH的患者中，尼莫地平能显着地降低tSAH患者的死亡率和致残率。尼莫地平治疗的患者中有51%预后不良，而安慰剂组中则达到66%。这表明不良预后下降了15%。尼莫地平的应用使死亡率由46%减为32%(P＜0．05)。死亡率的降低并未引起持续植物状态生存和重残比例的增加。尼莫地平治疗的生存者中，创伤后癫癎的发生率低于安慰剂治疗者(尼莫地平组13%，安慰剂组20%)。德国在21个医学中心对123例tSAH患者进行了尼莫地平治疗tSAH的Ⅲ期临床前瞻性双盲研究(HITⅢ)，结果也发现尼莫地平能显着地降低tSAH患者的死残率。尼莫地平治疗的患者中有25%预后不良，而安慰剂组中则达到46%，这表明不良预后下降了21%(P＜0．05)。为了进一步证明尼莫地平在治疗tSAH患者中的疗效，包括上海长征医院在内的在全世界13个国家37个医学中心已进行了Ⅳ期尼莫地平治疗592例tSAH患者的临床前瞻性双盲研究(HITⅣ)，其结果与前3期研究结果大相径庭。尼莫地平治疗组患者死残率和预后良好率与对照组无明显差异，充分证明尼莫地平无效。

(二)钙拮抗剂对脑外伤的治疗作用

1992年英国颅脑伤协作组报道了有关尼莫地平治疗重型颅脑伤患者临床Ⅰ期前瞻性研究结果，该组将伤后24h入院的重型颅脑伤患者随机分为两组：尼莫地平治疗组176例，对照组175例。治疗方法：静脉滴注尼莫地平2mg／h，疗程2～7d。伤后6个月随访结果：尼莫地平治疗组预后良好者53%；未用尼莫地平治疗对照组预后良好者为49%。尼莫地平提高重型颅脑伤患者恢复优良率为4%，两者无明显差异。Ⅰ期临床研究表明尼莫地平对重型颅脑伤患者的预后无明显作用，但尚不能完全否定尼莫地平的疗效。他们又继续在欧洲13个国家神经外科医师中协作开展了尼莫地平治疗重型颅脑伤患者Ⅱ期前瞻性研究，将852例重型颅脑伤患者随机分成两组：尼莫地平治疗组423例，安慰剂对照组429例。给药方法：静脉滴注尼莫地平2mg／h，24h维持，连续应用7d。伤后6个月随访结果：尼莫地平治疗组重残和死亡率为39．5%；安慰剂对照组重残和死亡率为40．6%，两者确实无明显差异。我国学者易声禹对138例重型颅脑创伤患者进行分组治疗(GCS5～8分)：①正常对照组8例；②常规治疗组58例；③加脑活素组20例；④加尼莫地平组60例。尼莫地平给药方法：静脉滴注尼莫地平1～2mg／kg，或口服尼莫地平30～60mg，连续应用7d。结果发现尼莫地平组死亡率为15．0%，常规治疗组死亡率为28．9%(P＜0．01)。尼莫地平组恢复良好率为83．3%，常规治疗组恢复良好率为56．9%(P＜0．01)(表15-1)。徐如祥对346例重型颅脑创伤患者采用尼莫地平治疗，142例常规治疗作为对照组。尼莫地平给药方法：入院后立即给药，连续应用10～15d，每天3次，1个月为1个疗程。结果表明尼莫地平组死亡率为18．2%，常规治疗组死亡率为33．8%(P＜0．01)。尼莫地平组恢复良好率为80．1%，常规治疗组恢复良好率为56．3%(P＜0．01)。

四、小结

目前有关尼莫地平或尼莫通对颅脑创伤患者和外伤性蛛网膜下隙出血患者的疗效仍有争议。国际多中心随机双盲前瞻性临床研究证明，尼莫地平或尼莫通对颅脑创伤患者无确切疗效，而国内研究表明尼莫地平或尼莫通对颅脑创伤患者有较好的疗效。建议临床医生对无明显颅内高压的外伤性蛛网膜下隙出血患者可适当使用。

五、前景与展望

钙能通过多种途径进入神经元，受伤神经细胞内钙含量升高，会进一步导致钙内流，形成恶性循环，最终导致神经元死亡，这一概念已得到人们共识。寻找新型安全有效的钙拮抗剂是今后研究工作的方向。

六、主要依据

尼莫地平治疗颅脑创伤和外伤性蛛网膜下隙出血患者的疗效见表15-1。

表15-1 尼莫地平治疗颅脑创伤和外伤性蛛网膜下隙出血患者的疗效

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