阿地法韦二戊酯

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第83页（3266字）

【化学名称】9-［2-［双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基］乙基］腺嘌呤

【化学结构】

【药理作用】本品是Adefovir(PMEA)的前体药物。本品和Adefovir(PMEA)对HIV、人巨细胞病毒(HCMV)以及Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病(HSV-1和 HSV-2)等病毒株的体外抗病毒活性对比研究显示，两种化合物对HIV(ID50分别为4和10μmol/L)和HC-MV(ID50分别为65和117μmol/L)的抑制作用相似；但对于HSV-1和 HSV-2病毒株，本品比 PMEA 更具明显活性(对于 HSV-1，ID50分别为1．7和95μmol/L；对于HSV-2，ID50分别为0．6和119μmol/L)，然而若从抗病毒作用的持续性来考虑，那么前者对HSV-2的抗病毒活性则只比后者强20倍。

本品和其他几种无环核苷类似物抑制6型人疱疹病毒(HSV-6)在HSB-2细胞上复制的体外活性评估表明，本品在此模型中有强效抗HSV-6作用，其抑制HSV-6诱发的细胞病变和HSV-6特异性抗原表达的 EC50分别为 0．56±0．08 μmol/L 和0．53±0．1μmol/L。在此项试验中，本品抑制细胞生长的 CC50为1．9±1．4μmol/L，选择性指数为4。另一项体外研究提示，给以亚毒性浓度的本品则不能抑制HSV-6的复制。

旨在确认HIV-1病毒是否会对PMEA或本品产生抗药性而进行的一项体外试验显示，在PMEA浓度渐增至40μmol/L条件下，将HIV-1连续培养10个月后，PMEA的IC₅₀增加近7倍，且对二脱氧胞嘧啶核苷(ddC)、二脱氧肌苷(ddI)和3TC产生耐药性，但未发现对叠氮胸苷(AZT)有此拮抗作用。由此可见，HIV 病毒若在体外长期暴露于药物中，确能降低其对PMEA和本品的敏感性。

在感染上莫洛尼氏鼠肉瘤病毒(MSV)、并患有重度复合免疫缺陷综合征(SCID)的小鼠中，对本品与PMEA的体内抗逆转录病毒活性进行了比较。结果表明，以等效于100或50 mg/(kg·d)PMEA的剂量给这些小鼠口服本品，可明显有效地延缓MSV所致的肿瘤形成和死亡；当以等摩尔剂量给药时，口服本品和皮下注射PMEA是等效的。同样，在感染上白血病病毒(FLV)的小鼠中，以等效于口服100或50 mg/(kg·d)PMEA的剂量口服本品可显着抑制FLV所引起的脾大，抑制率分别达87% 和48% ，皮下注射相当剂量的PMEA，也会产生相同疗效。

【药代动力学】最初一项在小鼠中进行的药动学试验显示，以相当于50 mg/kgPMEA的剂量管饲本品后，通过测定血浆中游离PMEA的浓度，计算得到PMEA的口服生物利用度为53% ；而以相当于25 mg/kgPMEA的剂量口服本品后，尿中游离PMEA占48% ，血浆中未测得原型，这表明本品在体内极易裂解成游离PMEA。此项试验结果显示，本品是一种有效的PMEA前体药物。

另一项药动学研究是在雄性大鼠中进行，以相当于口服10 mg/kgPMEA的剂量服用本品溶液(溶于PEG400中)与静脉滴注PMEA进行对比。结果，测得来自本品的PMEA 口服生物利用度为38．2% ，大鼠口服该化合物后产生的唯一代谢物为 PMEA，其PMEA的AUC0～∞为2．95μg·h/ml，C_max和 Tmax分别为0．45μg/ml和1．0h。此外，对大鼠口服本品的 PMEA 药动学和口服生物利用度进行了评估，大鼠的 PMEA 口服生物利用度为42．6 % ，Tmax和C_max分别为1h和454 ng/ml。

将本品的3种不同制剂(羟丙基-β-环糊精复合体、PEG 共溶液和水混悬液)给禁食的雄性猕猴服用，测得这3种制剂的PMEA生物利用度分别为(24．7±6．5)% 、(27．3±12．3)% 和(22．2±15．6)% ，且其水混悬液的PMEA 口服生物利用度不受药物溶解率的影响。由此试验数据可见，本品的最好剂型应为软胶囊或片剂。

PMEA和本品均能抑制HIV-病毒DNA的体外合成，表明它们可用作 HIV 逆转录酶抑制剂。在细胞培养基中，本品极易被摄取，并迅速转化为PMEA及活性双磷酸化代谢物PMEApp。细胞在加入1μmol/L本品培养2h和6h后，PMEA和PMEApp在细胞内的峰浓度分别约为200和80pmol/106cells；与此相比，细胞用10μmol/LPMEA培育4h，PMEA和PMEApp在细胞内的峰浓度分别约仅为15和2pmol/106cells。这表明，本品被细胞的有效摄取约高出PMEA 100倍。然而已有论证表明，本品及其他双磷酰甲氧基衍生物在血清中对水解的化学不稳定性和敏感性会限制它们进入细胞内。因此必须首先研究这些活性核苷磷酸盐进入细胞内释放的最佳途径。

在另一项初步临床试验中，对感染HIV的病人进行了本品的药动学研究。将本品的水混悬液，以200、350或500 mg剂量给病人服用，结果测得与这些剂量相对应的PMEA 血药浓度平均峰值(C_max)分别为0．26±0．01、0．45±0．11和0．64±0．08μg/ml，及其PMEA平均口服生物利用度分别达(27．3±4．1)% 、(25．0±9．1)% 和(30．4±9．5)% 。另外，给10名禁食和进食的HIV 感染者服用本品片剂500 mg，显示进食后的药物生物利用度更高。上述两种口服剂型耐受性均良好。

【适应证】艾滋病毒感染者的治疗。

【剂量与用法】口服，本品125 mg，1次/d。连服6周为1疗程。

【临床评价】一项临床试验报道，72名CD₄细胞数在200～500cells/mm3范围和HIV RNA 大于10000copies/ml的HIV 感染者服用本品125 mg或安慰剂，每日1次，接受持续6周的双盲治疗，接着再进行6周的本品开放治疗。结果，耐受性较好，未出现明显的与药物相关的毒性；在125 mg剂量组和安慰剂组中，病人的CD₄细胞数变化分别为+46和-31；6周内，在125 mg剂量组中血清HIV RNA的平均l g值变化为-0．5，而在安慰剂组则未有变化。

在一项有28名HIV 阳性病人参加的Ⅰ期临床试验中，用本品静注或皮下注射治疗6个月，P24抗原血浓下降，CD₄细胞数增加。

【不良反应】主要是在治疗期间和治疗后均出现肝脏转氨酶升高，这与HIV表现有关，在6名HIV 阴性病人中有3名出现转氨酶升高，而9名HIV阳性病人中未出现此不良反应。

【注意事项】应用本品期应注意肝酶的变化。鉴于服用本品会降低人体的肉毒碱水平，故在服用本品的同时还可服用500 mgL-肉毒碱。

【制剂规格】片剂：每片含本品60 mg。

【生产厂家】美国B.M.Squibb公司。