☆来氟米特

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第125页（3275字）

【别名】：爱若华

【化学名称】N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide

【化学结构】

【性状】白色结晶，熔点166～167℃ ，几乎不溶于水，易溶于无水乙醇，其水溶液的稳定性易受pH 影响。在碱性条件下，本品可开环形成代谢物A-771726。

【药理作用】本品是新型的具有抗炎及免疫抑制作用的异恶唑类衍生物，在体内迅速转化成活性代谢物 A-771726，后者抑制酪氨酸蛋白激酶和二氢乳清酸脱氢酸(DHODH)的活性。

在JurkatT细胞中，A-771726抑制T细胞受体相关的p59fyn和p56lck的酪氨酸激酶活性，及 T细胞受体 ζ 链和抗-CD3单克隆抗体诱导的磷酯酶Crl的酪氨酸磷酸化作用。在 CTLL-4细胞或葡萄糖球菌核酸酶特异性 T细胞系中，A-771726抑制 p56lck的酪氨酸磷酸化作用，并且抑制 IL-2受体相关的酪氨酸激酶活性。A-771726可与DHODH 结合并抑制其活性，为一种高效抑制剂，Ki=(179±19)mmol/L，其对DHODH 的抑制强度是对酪氨酸激酶抑制强度的100～1000倍，但结合位点尚不清楚。

通过抑制信号传导和嘧啶核苷合成，A-771726剂量依赖性地抑制一些免疫和非免疫细胞系增殖，其抗增殖效果因物种和细胞类型的不同而各异。大鼠淋巴细胞最敏感，人淋巴细胞最不敏感。在低浓度(12．5μmol/L)时，A-771726抑制鼠的DHODH，其抗增殖作用可因尿苷(50μmol/L)加入细胞培养物中而被拮抗；在高浓度(150mol/L)时，A-771726可抑制酪氨酸激酶活性，尿苷的加入并不能完全拮抗其抗增殖作用。在植物凝集素(PHA)刺激的人外周血单核细胞中，25 μmol/L的 A-771726可抑制 IL-2的生成，但增强转化生长因子β₁(TGF-β₁)的生成。TGF-β₁可阻断T、B淋巴细胞增殖及抗体生成，从而部分解释了本品的免疫抑制活性。

此外，A-771726可通过直接抑制T细胞依赖性和T细胞非依赖性的B细胞增殖及抗体生成而抑制体液免疫反应。在丝裂原刺激的人T细胞中，A-771726可直接或间接地干扰控制细胞周期的各种蛋白质的合成，从而诱导凋亡。A-771726抑制单核细胞粘附，其机制可能包括粘附分子的糖基化。A-771726的抗炎活性与其抑制组胺从嗜碱性白细胞中释放以及 LPS诱导的环氧化酶-2(COX-2)的产生有关。

【药代动力学】在新西兰家兔体内，本品口服吸收慢而完全，并转化成活性代谢物A-771726，血浆A-771726的t_max为8～12h，t1/2平均为3．18h，分布容积小，这与A-771726同血浆的非脂蛋白部分广泛而非饱和地结合相一致。

Lewis大鼠单剂量或多剂量口服本品(5、10或20 mg/kg)后，-771726的峰浓度、谷浓度及 AUC 都呈剂量依赖性增加，但当UC被剂量标准化后则呈剂量依赖性减少，这是由于清除率(CL)呈剂依赖性增加；连续14d给药后，A-771726的峰浓度、谷浓度及UC也都呈剂依赖性增加，但AUC被剂量标准化后未见不同；多剂量口服后A-771726的峰浓度、谷浓度及AUC明显低于单剂量口服后的相应值。与单剂量相比，多剂量时的消除半衰期也缩短，而CL和分布容积增加，这可能是由于代谢的自身诱导。不同个体间药动学的变异可能与吸收程度、酶诱导或肠肝循环的不同有关。

在Ⅱ期临床试验中，本品的剂量分别为 5、10、25 mg/d，A-771726的平均血浆浓度呈剂量依赖性，分别为9、19、52 mg/L，t1/2平均为15～18d，血浆总体清除率为0．3ml/(kg·h)。A-771726广泛与血浆蛋白结合(>99%)，经胆汁和尿排泄。同服考来烯胺或药用炭可迅速降低A-771726血浆水平达40% ～50% 。

本品口服后，A-771726于6～12h达峰，分布容积小(V_ss=0．13L/kg)，A-771726通过进一步代谢经肾脏排泄或直接经胆汁排泄。本品单剂量口服后，约43% 经肾排泄，48% 经粪便排泄。A-771726的半衰期长主要是由胆汁循环引起。与口服溶液相比，本品片剂的生物利用度约为80% 。

【适应证】活动性类风湿性关节炎。

【剂量与用法】开始3d，每日口服100 mg；以后采用维持量，每日20 mg。如果每日20 mg不能耐受，则改为每日10 mg。

【临床评价】在Ⅰ期临床试验中，病人随机分成3组，分别口服本品5、10或25 mg/d，治疗时间6周，临床效果显着且安全，但未达稳态血药浓度。

在Ⅱ期临床试验中，402例病人随机分成4组，分别口服本品5、10、25 mg/d及安慰剂，5 mg组负荷剂量50 mg，10 mg和25 mg组负荷剂量100 mg，治疗时间24周。由肿胀关节、触痛关节的记数及评分和病人、医生的总体评价等几方面的结果可以看出，5 mg组的效果不显着，10 mg和25 mg组同安慰剂组相比效果显着，25 mg组效果显着但副作用发生率最高。所有组病人4周内病情均得到改善，且与是否并用非类固醇抗炎药及皮质固醇无关。23例病人因副作用较重而终止治疗，17例病人因缺乏临床效果而停止治疗。

在一项482例活动性类风湿性关节炎病人为期12个月的Ⅲ期临床试验中，182例每日服用本品20 mg的病例中有75例关节触痛和肿胀以及其他体征和症状的标准指数均有>20% 的改善，每周应用甲氨蝶呤7．5～15 mg的182例病人中有64例改善，而用安慰剂的118例病人中仅22例改善。在另一项涉及358例活动性类风湿性关节炎的病人为期24周的临床研究中，133例每日应用本品20 mg的病例中有65例改善，每日应用2 g柳氮磺胺吡啶的133例中有60例改善，而安慰剂组92例中仅27例改善。

【不良反应】主要有厌食、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、胃炎及胃肠炎等胃肠道症状，大约有10% 病人的转氨酶升高。其他有高血压、头昏、瘙痒、皮疹、过敏反应、体重减轻和可逆性脱发等。偶发短暂性血小板减少，未见肾毒性和骨髓毒性。

【注意事项】本品活性代谢物 A-771726能够引起双氯芬酸、布洛芬、甲苯磺丁脲的血药浓度升高13% ～50% 。而合用利福平可使A-771726的血药浓度升高约40% 。另外，本品可能增加甲氨蝶呤的肝毒性。对本品过敏者及孕妇禁用，授乳妇和肝功能障碍者慎用。

【制剂规格】片剂：每片10、20或100 mg。

【贮存】15～30℃ 避光保存。

【生产厂家】德国 HoechstMarionRousselInc。美国 Su genInc。中国苏州长征-欣凯制药公司。