达布非龙

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第145页（2594字）

【化学名称】(Z)-2-A mino-5-［［3，5-bis(1，monomethane-sul-fonate(salt)dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl］methylene］-4(5H)-thi-azolone

【化学结构】

【药理作用】本品是新型非类固醇抗炎药(NSAID)是脂氧酶(5-LOX)和环氧化酶-2(COX-2)双重抑制剂。它属噻唑酮双特丁基酚类化合物，为一种非致溃疡性抗炎药；作为氧化还原抑制剂，它可抑制细胞产生前列腺素和白三烯。

药理实验表明，本品对 COX-2和5-LOX 具有选择性抑制作用，从而阻断另一种致炎介质白三烯的产生，其双重抑制作用优于现有的尼美舒利(nimesulide)、美洛昔康(meloxicam)、罗非可西(rofecoxib)和塞利可西(celecoxib)等同类药物。本品与COX相互作用的分析研究显示，在共培育11s后，可见本品对COX-1几乎没有作用，而对人重组COX-2结合的KD值为0．90±0．04μmol/L及K_on值为600M_-1/S，与该酶解离的K_off值为0．002S_-1。由此可见，本品延长了COX-2的迟滞期，足以延缓前列腺素形成的发生，从而发挥强效抗炎作用。

对RBL大鼠的嗜碱性白血病细胞进行的体外试验中，本品表现出的对5-LOX和COX的强效抑制活性分别类似于吲哚美辛和zileuton。它可阻断由钙离子载体刺激所致人全血中花生四烯酸的两个代谢途径；本品抑制5-LOX的活性比KME4或甲氯芬那酸钠强，而抑制COX的活性与对照的NSAIDs相似。由此提示，本品可较好地平衡5-LOX/COX 的抑制比率；它对白细胞中花生四烯酸5-LOX和COX的IC₅₀值分别为1．1和0．7μmol/L。研究还发现，本品能抑制磷酸二酯酶4和3，其IC₅₀分别为2．2和4．3μmol/L，因而导致它对由内毒素所致外周血液单核细胞释放肿瘤坏死因子-α产生抑制作用。给家兔口服本品10 mg/kg后，活体外研究显示本品对血栓烷B2和白三烯B4产生的抑制率分别为92%和59% 。在对由乙酸诱导的小鼠扭体试验中，本品的镇痛作用比典型的NSAID吲哚美辛和两个典型的选择性 COX-2抑制剂 SC-51825及NS-398都强，它们的口服ED₄₀值分别为0．1、0．6、0．3和7．4 mg/kg。本品对角叉菜所致大鼠脚爪水肿的疗效不及吲哚美辛，它们的口服ED₄₀分别为15．7和1．6 mg/kg，但本品未引起胃损伤，其溃疡指数为0．0；而吲哚美辛则引起75% 的受试动物胃损伤，溃疡指数13．4。此外，本品不会影响由乙酸所致大鼠胃溃疡的愈合。

对由角叉菜或佐剂所致在鼠爪水肿和多关节炎的进一步试验证实了本品的疗效，其口服ED₄₀值分别为1．1、0．4和1．6 mg/kg；在相同实验条件下，吲哚美辛的相应 ED₄₀值为1．6、0．2和0．4 mg/kg；对同样的实验动物，本品还可有效治疗由链球菌细胞壁诱导的关节炎，其口服ED50为1．2 mg/kg，而萘丁美酮则为4．8 mg/kg。

【药代动力学】给大鼠口服本品中1．1 mg/kg的生物利用度为99．3% ，这说明它具低首过肝脏代谢，半衰期为4．8～4．9h，静注与口服无差别。通过观察狗体内安替比林的清除，可反映出用本品作长期治疗，在预期的血药浓度下，不会产生酶诱导作用。然而，在其它研究中却发现，给予本品口服剂量35～50 mg/(kg·d)，治疗8d，导致安替匹林清除率增加150% 。本品的抗炎效果，至少在大鼠实验模型中，已发现与C_max和AUC值直接相关。

给予健康志愿者剂量高达100 mg的本品，显示出线性药动学关系。当给药剂量为1、5、10、30、50或100 mg，导致与剂量成比例的C_max和AUC0-∞值为0．02～1．0 mg/l和1．8～131 mg·h/l，其t_max值为2．8～8．0h，平均消除t1/2值为95．6～139h。且本品显示出低的清除率(10．8～13．1ml/min)，并具有大容积分布(104～115L)的特点。以5和10 mg剂量，使用本品治疗3周，药物积聚量比预期的要少，可能是由于代谢的自动诱导所致；且在多剂量给药后减少了被吸收的部分，同时改变了与蛋白质的结合率。

【适应证】适用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎。

【剂量与用法】口服，1次/d，每次2～10 mg。可根据病情适当增减。

【临床评价】对259例类风湿关节炎病人的Ⅱb期临床研究的胃肠道反应，这些病人被随机分成4个治疗组，即本品1次/d的2 mg剂量组和10 mg剂量组及2次/d的500 mg萘普生组或安慰剂组。在为期6周的研究期间，萘普生组中有4名病人出现溃疡；在本品10 mg剂量组和安慰剂组中，有18% 的病人内窥镜检查异常，明显低于萘普生组；上胃肠道不良反应的发生率，萘普生组为40% ，本品10 mg和2 mg剂量组分别为23% 和14% ，安慰剂组为19% 。

【不良反应】最常见不良反应消化系统症状的发生率，本品10 mg剂量为9% 、2 mg剂量组为6% ；恶心分别为1% 和0。

【注意事项】本品不良反应轻微，但仍要注意观察。

【制剂规格】片剂：每片含本品2 mg，5 mg，10 mg。

【生产厂家】美国Warner-Lambert公司。