维司力农

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第202页（4166字）

【化学名称】1-(3，4-dimethoxybenzol)-4-(1，2，3，4-tetra-hydro-2-oxo-6-quinolinyl)piperazine

【化学结构】

【性状】本品结晶(乙醇/氯仿)，mp238℃ ～239．5℃ 。

【药理作用】本品为冠状血管舒张药。可激活细胞膜钠离子通道，是一类新型强心药物，在治疗充血性心衰方面有良好前景。

1．增强心肌收缩力(正性肌力作用)：本品对兔、豚鼠离体乳头肌及心房张力的影响，并与氨力农(amrinone)、米力农(milri-none)和毒毛旋花子苷K(stroph)进行了量-效关系及心脏毒性的比较。结果发现，本品具有明显的剂量依赖性正性肌力作用，其强度介于氨力农与米力农之间，比毒毛旋花子苷K强而毒性小。本品使收缩力明显增加时，对心率及心律影响较小，β受体阻断剂普萘洛尔对本品的正性肌力作用影响不大。对离体兔心室乳头肌标本，本品也使最大张力及张力最大上升速度显着增加。

体外实验表明，本品0．25～3．0 mg/kgiv或3～30 mg/kgi g能使麻醉犬左室压最大上升速度(LV dp/dt_max)、心输出量(CO)、左室收缩力(LVCF)增加，心室射血时间缩短，血压、心率及心律无明显变化。用戊巴比妥钠诱发犬急性心力衰竭模型，股静脉注射本品3 mg，继之静滴0．1 mg/( mg· min)30 min，结果显示，心力衰竭犬CO及LV dp/dt_max剂量依赖性显着增加，停药后30 min仍有显着变化，而血压、心率无明显改变。表明本品的正性肌力作用较强，且具有相对选择性。血流动力学研究证明，本品使犬颈总动脉血流量显着增加，对血压、心率、呼吸三项指标无明显影响。

2．延长动作电位时程：Lathrop等采用微电极技术研究本品对犬浦氏纤维动作电位时程(APD)的效应，并与Ⅲ类抗心律失常药索他洛尔(sotalol)进行比较，发现两药均可延长APD，预示本品具有Ⅲ类抗心律失常药作用。查忠斌等研究了本品对14例犬心肌细胞内电位的影响，结果显示动作电位全程(APT)、动作电位复极至1/3时程(APD₁/3)和复极至2/3时程(APD₂/3)均有明显增加，平台期抬高，而静息电位(RP)、动作电位振幅(APA)和O 相除极最大速度(Vmax)均无明显变化。同步观察本品对离体家兔心室乳头肌效应，发现APT显着增加，RP，APA和Vmax无明显改变。利用全细胞电压钳位技术检验本品对家兔、豚鼠和人心室肌单个细胞APD的影响，发现本品(12μmol/L)能使90% 复极化时膜 APD(APD90)平均增加88ms。

实验证明，本品对心脏的作用与 Na+，K₊-ATP酶、β 和 α 受体无关。能被卡巴胆碱(氨甲酰胆碱，carbachol)部分拮抗，被钠通道阻滞剂河豚毒素(tetrodotoxin)所取消。本品主要抑制Na+通道失活，延长开放状态，促进Na+的跨膜被动转运 ，使Na+内流增多而细胞内［Na+］升高，通过Na+-Ca₂₊交换机制，使胞浆内［Ca₂₊］也升高。本品亦可抑制磷酸二酯酶(PDE)活性，但与典型的PDE抑制剂氨力农和米力农等不同，本品能减慢心率及延长动作电位时程。Masuoko等检测本品对人体 PDE的效应，认为本品的抑制作用是非竞争性的，对人心脏、肾脏PDEIII亚型的抑制强度要比血小板和主动脉上另一 PDE 亚型强10倍，提示人体组织存在PDE两种异构型，可通过本品的抑制效应将其区别。另有报道本品尚可抑制延迟性外向钾电流(Ik)和内向整流钾电流(Ikl)，增加L-型Ca₂₊通道电流(继发性内向电流)，也是其延长心肌膜 APD的一些重要原因。

3．对支气管平滑肌的作用：离体豚鼠气管肌条研究表明，本品使组胺预收缩的气管平滑肌浓度依赖性地松弛，强度大于茶碱(PD值分别是4．9和4．5)；非竞争性地减轻高K₊去极化诱发的气管挛缩，低浓度(3×10-6mol/L)使异丙肾上腺素量-效曲线左移，并相加性地作用于 iso-BuMe黄嘌呤的松弛反应，普萘洛尔和利血平预处理对本品的松弛效应无影响。本品通过抑制PDE，升高细胞内cAMP水平引起气管松弛。

4．免疫抑制作用：许多实验表明，本品具有独特的免疫抑制作用，该作用与抑制细胞因子(细胞活素，cytokine)生成有关，是提高慢性充血性心衰病人存活性的可能机制之一。本品对刺激人外周血单核细胞，JurkatT细胞系和THP-1单核细胞系所产生的α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、γ-干扰素、白细胞介素(IL)-1β和IL-2具有抑制性作用。其对充血性心衰的有益效应是通过这种免疫调节活性实现的。一种心肌炎病毒感染引起的急性病毒型心肌炎鼠模型，尽管本品不抑制病毒复制，不能保护心肌细胞免受病毒的直接细胞损伤，但可抑制病毒感染后天然杀伤细胞活性的增加，显着地改善存活率和心肌损伤，而氨力农则否。本品和氨力农都抑制TNF-α的生成。推测本品通过抑制天然杀伤细胞活性而发挥免疫调节作用，对病毒性心肌炎和/或免疫性疾病有潜在治疗价值。在给予300或400μgPLS造成致命性内毒素血症的鼠模型中，同时管饲法使用50或100 mg/kg或ip10或30μg本品，可延长动物存活时间以及降低死亡率，说明本品亦适合于治疗细菌性脓毒症和休克。在外周血淋巴细胞模型以及临床慢性感染的巨噬细胞，本品抑制人免疫缺陷病毒(HIV-1)，但对HIV-1、合胞体形成或病毒的逆转录酶无直接抑制活性，而对LPS刺激人周围血单核细胞产生的TNF-α和IL-6有抑制作用。本品对感染HIV-的病人也具有治疗学意义。

5．对造血系统的抑制作用：BUsch等研究了本品对体外骨髓干细胞和周围淋巴细胞的效应。量-效关系显示，本品对粒细胞/单核细胞克隆形成单位(CFu-GM)和淋巴细胞克隆刺激因子(GMCSF)分泌，在很低浓度时无效，于治疗范围的低剂量有一阈值，超过该阈值的浓度具有高度显着的剂量依赖性抑制作用；红细胞系统爆发形成单位(BuF-E)，周围淋巴细胞增殖和淋巴细胞分泌的γ-干扰素(IFN-γ)，尽管程度较小，但也剂量依赖性地被抑制。在高浓度时减低成纤维细胞分泌的GM-CSF。本品对骨髓干细胞的直接毒性作用，可能是一种特异质反应，在一些易感个体，通过抑制调节造血的细胞因子而起作用。用大戟二萜醇酯(phor-bolester)或流感疫苗激活中性粒细胞，将放射标记的本品与活化的中性粒细胞一起孵育，导致5% 左右的药物与该细胞共价结合，然后以谷胱甘肽捕获中性粒细胞主要氧化系统次氯酸产生的亚胺(i mine)和醌亚胺(quinonei mine)。结果提示，这种在骨髓由中性粒细胞或其前体产生的反应性代谢产物，可能是引起本品诱发粒细胞缺乏症的原因。象感染或接种这样一些激活中性粒细胞的因素能增加粒细胞缺乏症的危险性。

【适应证】本品是一新型强心药物，小剂量长期用药对慢性充血性心衰是安全有效的，具有良好的临床应用前景。

【剂量与用法】口服，1次/d，60 mg。

【临床评价】本品是一新型口服有效的正性肌力药物，与典型的PDE抑制剂不同，它可增加心肌收缩力而对心率或心肌耗氧量无明显影响。大多数PDE抑制剂可使室性心律失常的发生率增加，造成意外死亡。本品则具有保护性抗心律失常作用，减少病人死亡率。Feldmam 等总结来自22个中心慢性充血性心衰病人的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究。253例病人，81% 正在服狄戈辛，90% 服血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI)，所有病人左室射血分数≤30% 。试验前，病人先进入2周的稳定期，并进行基础检查。然后将病人随机分组，分别给予本品60 mg，qd；120 mg，qd或安慰剂，疗程6个月。结果60 mg组和安慰剂组死亡人数分别为3和6例，而120 mg组虽有显着增强心脏收缩力、改善血液动力学的作用，但患者的死亡率却比60 mg组增加5倍(死亡16例)。由于早期死亡率显着上升而全部退出本研究，将该组病人随机分配给60 mg组或安慰剂组。随访6个月，有76例死亡或心衰恶化，其中治疗组26例，安慰剂组50例，两组有非常显着性差异(P<0．05)，用药组患者的心衰恶化和死亡率降低50% 。在总死亡人数45例中，治疗组占13例，安慰剂组32例，病人的死亡率降低62% 。给药12周后，治疗组生活质量较安慰剂组有较大程度改善(P<0．01)。由上可知，本品的治疗范围较窄，低剂量可降低充血性心衰病人的发病率和死亡率，改善生活质量。

【不良反应】主要不良反应是可逆性白细胞减少，发生率为2．5% ，发生在给药后4～16周。最近，Busch等发现，某些细胞因子在心衰的发展过程中起关键作用，本品能抑制细胞因子产生，可能与降低心衰病人的恶化率和死亡率有关。

【注意事项】本品虽与典型的 PDE抑制剂不同，但它仍属PDE抑制剂，使用时仍应密切监护心律失常的发生及潜在的心肌损伤。

【制剂规格】胶囊剂：每粒含本品60 mg。

【生产厂家】日本大土冢制药公司。