〇多非利特

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第209页（3569字）

【化学名称】1-［4-(methanesulfonamido)phenoxy］-2-［N-［2-［4-(methanesulfonamido)phenyl］-N-methyla mino］］ethane

【化学结构】

【药理作用】多非利特是一种比较特异的第Ⅲ类抗心律失常药，它延长动作电位的时间(APD)及有效不应期(ERP)，但不影响心脏传导速度。这些作用的机制为，它能抑制滞后的外向钾电流中的快速部分，因而在复极化期阻断钾离子的外流。

心肌梗塞的狗静注本品300μg/kg，在快速刺激下并不影响心室的PQ 间期或QRS复合波，而QTc间期显着延长。6/7由心律失常引起持续性心动过速的狗症状得到缓解，但室颤并无改善。所以本品可以通过延长梗塞周围心外膜区的 ERP治疗室性心动过速，但对传导速度、非折返性心律失常、室颤均无影响。

分别给狗静注本品1、10、100μg/kg，剂量为1μg/kg时并无作用，10μg/kg时可以降低心率，延长心室复极化和不应期，100μg/kg时能减少心输出量，左心室收缩及心率。其中复极化和不应期与剂量相关，而对左心室的前、后负荷或AV结及心室间的传导并无影响。

在一项安慰剂试验中，对18例病人进行常规的血管造影术发现，本品选择性延长心房和心室的复极化期，并不影响传导和窦房结功能。另一项10例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂试验中，口服本品10～100μg/kg证实，本品的剂量与QTc有关，而与药动学参数无关。

【药代动力学】对9名健康男性进行药动学研究表明：本品消除半衰期为7．5±4h(iv)和7．1±0．2h(po)，表观分布容积为228±17L，清除率为347±20ml/min，生物利用度为(99±3)% ，52% 的药物48h后以原形由粪便排出。

【适应证】本品可治疗和预防房性心律失常，如房颤(AF)、心房扑动(AFL)和阵发性室上性心动过速，维持窦性节律，也可预防室性心动过速的发生和降低心衰病人并发症的发生率。

【剂量与用法】治疗房颤(AF)和AFL可静脉注射多非利特8μg/kg，3h可以缓解。或口服本品一次0．125～0．5 mg，2次/d。治疗阵发性室上性心动过速，口服本品0．5 mg，2次/d。

【临床评价】2项临床研究评估了本品治疗AF和AFL的疗效，结果显示，口服本品0．125 mg，2次/d的病人转复成功率为6% ；口服0．25 mg，2次/d的病人的有效率为10% ～11% ；口服0．5 mg，2次/d病人的有效率为29% ～30% 。安慰剂组的转复率为1% 。恢复窦性心律后接受维持治疗(0．5 mg，2次/d)的病人，12个月后约有一半病人仍在服药，无不良反应或复发。服用较小维持剂量的病人有效率为25% ～32%(0．125 mg，2次/d)和26% ～42%(0．25 mg，2次/d)。

对6所医院的79例AF和17例AFL病人进行了随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，这些病人病程平均持续时间62d(1～80d)，47例心功能Ⅱ～Ⅲ级，停用Ⅰ、Ⅲ类抗心律失常药及其他延长QT间期的药物至少5个半衰期。用地高辛、钙拮抗剂和 β阻滞剂来控制心室率。将病人随机分为本品组66例和安慰剂组30例。本品8μg/kg于30 min静注，如血流动力学不稳定，有严重不良反应、QT间期较基线水平延长>20% 或>500ms、出现严重心律失常(如扭转室速)时则停止静注。持续进行心电图监护。结果显示，3h内转复率本品组为30．3%(20/66例)，安慰剂组3．3%(1/30例，P<0．006)。转复为窦性心律的时间中位数为47 min(30～103对13～161)。其中本品对AFL的转复率(64% ，7/11例)显着高于对AF的转复率(24% ，13/55例，P=0．012)。治疗前后的平均心率、血压及QRS时限改变，二组相比均无显着差异。QT间期本品组显着长于安慰剂组［(67±52)ms对(10±28)ms，P<0．0001］。本品组2例于开始注射后45 min内发生扭转室速，发作前均因QT间期延长而停止注射。该研究说明，应用本品8μg/kg静脉注射转复AF和AFL成功率高，对AFL的疗效尤为显着，但在少数病人有致心律失常作用。

122名伴阵发性室上性心动过速病人分别服用本品(0．5 mg，2次/d)、安慰剂、普罗帕酮(0．15 mg，2次/d)，在这项双盲平行实验中，本品组并不产生严重不良反应，其治疗阵发性室上性心动过速的作用与普罗帕酮相近。

对心绞痛病人的安慰剂试验中，本品30μg/kg负荷剂量+15μg/kg维持剂量或50±25μg/kg，显着延长心房ERP(10% ～23%)，心室ERP(6% ～16%)及心房、心室功能不应期，且对传导无影响。可用于治疗心室和心房折返性心动过速和颤动。

18名冠状动脉疾病病人静滴本品15、30和45μg/kg，显着提高QTc间期，而对心率、血压、PQ 间期及QRS作用不明显。血浆浓度与QTc变化呈线性。其具有良好的耐受性。

研究人员在新发生心肌梗死病人和中重度充血性心力衰竭病人中，观察了本品降低猝死危险的疗效，结果显示，本品既不降低也不增加猝死发生率。

马萨诸塞州综合医院介绍，在临床试验中，60% ～70% 的病人在使用本品1年内保持心律正常。只有25% 服用安慰剂的病人有相同的结果。本品不会比目前普遍使用的同类药物，如奎尼丁，有更大的危险性。据Pfizer公司在1100名病人中进行的两项主要研究结果表明，30% 的病人服用本品后恢复正常心率，而服用安慰剂只有1% 。本品能提高慢性心房纤颤病人的生活质量，延长房颤复发时间，并且没有明显不良反应。

【不良反应】会引起室性心律失常，可诱发尖端扭转型室性心动过速。

【注意事项】(1)由于本品有可能导致危及生命的室性心律紊乱，因此，建议只在有严重症状的房颤和房扑病人使用。

(2)本品剂量必须根据病人的肌酐清除率和心率修正 QTc确定，因人而异。初次或再次治疗时应进行至少3d的持续心电图监测，并应有受过培训、能处理严重室性心律失常的医师在场。

(3)尖端扭转型室性心动过速的发生率与剂量有关。使用推荐剂量治疗室上性心律紊乱的病人，尖端扭转型室性心动过速发生率小于1% ；剂量超过0．5 mg2次/d，此种心律紊乱发生率增至10．5% 。

(4)由于本品血浆浓度和QTc呈线性关系，因此，妨碍本品清除的药物会增加心律失常危险。本品口服剂量的80% 从尿排出体外，其中80% 为原形药物。其排泄机制为肾小球滤过和肾小管主动分泌。西咪替丁和酮康唑可抑制肾小管的排泄转运系统。少量本品通过细胞色素 P4503A4(CYP3A4)代谢。西咪替丁和酮康唑不得与本品同时服用，因为有可能使本品血浓度明显增加。

(5)维拉帕米会增加本品峰值浓度，禁忌与本品同时服用。

(6)本品亦不宜和可延长QT间期的药物合用。有QT综合征病人或有严重肾功能障碍的病人不宜服用，抑制肾脏分泌阳离子或抑制CYP3A4活性的药物亦应慎用。

【制剂规格】片剂：每片含本品0．125 mg。

【生产厂家】美国Pfizer公司。