★罗替泼诺

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第477页（3580字）

【化学名称】11β，17-dihydroxy-3-oxoandrosta-1，4-diene-17β-carboxylic acid chloromethylester17-(ethylcarbonate)

【化学结构】

【性状】本品原料药为结晶状，mp 220． 5～223． 5℃。

【药理作用】已经证实皮质类固醇类药物在临床上有极好的抗炎症作用。然而，不幸的是他们的治疗应用中经常伴有令人不愉快的毒性，就眼药来说包括后囊下的白内障形成、眼内压升高和抗类固醇性青光眼、继发性眼炎、创伤愈合减慢、葡萄膜炎、瞳孔扩大、睑下垂和短暂的眼不适。因此，近年来为改善局部类固醇的毒性成为药学研究的主要目标。本品开始是无活性的，然后，转变成为一种活性型式而达到它的治疗作用，以后经过体内酶的去活性转化成为无活性代谢物。这种情况不象强的松龙，一种代谢上不稳定的酯占有了17β的位置，而稳定的碳酸基占有了17α位置。这个酯被水解成为失活的羧酸。因此，在眼中局部给药后，本品转变成为无活性的代谢物。这种类固醇化合物有较低的全身毒性而具有较强的抗炎症作用。本品是作为一种眼科的抗炎药物，然而，它已经被试用于胃肠道炎症的治疗。

本品眼科局部给药后，迅速穿透角膜并在前房转变成它的代谢物。本品对家兔角膜炎症有明显的抗炎作用，它穿透角膜后迅速与眼内的糖皮质激素受体结合，它的抗炎作用比地塞米松强1．5倍。对由内毒素或弗氏佐剂引起的两个家兔实验性葡萄膜炎的抗炎作用，在前一个家兔，本品的作用比氟美松和地塞米松小，但在后一个模型，本品的作用与地塞米松一样而比氟美松差。在另一试验，给实验性线性角膜穿孔家兔用本品，有效的改善了伤口的愈合。证明本品的抗炎症和抗过敏作用至少与地塞米松相同，在减小疤痕和代谢性质方面优于后者。

【药物动力学】在一项眼的吸收和代谢特点的研究中，以14C标记的本品局部应用于新西兰白色家兔眼中，测定本品和它的代谢物在结膜、角膜、房水和虹膜睫状体中的浓度。其实，本品在血浆中的浓度是测不出的。虽然角膜中代谢物的浓度超过未变化的药物浓度，在结膜中未变化的药物浓度最高。表明角膜可能是本品生物转化代谢的重要场所。

¹⁴C 标记的本品在另一项实验中给家兔用 0．5 % 本品混悬液点双眼。测定角膜、房水和虹膜睫状体中，未变化的药物和失活的代谢物的浓度。再一次发现本品和它的代谢物浓度在角膜最高，表明角膜是本品代谢失活的主要部位。而未改变的药物和代谢物在房水中的浓度是很低的。

本品药动学的性质以大鼠和犬静注和口服进行研究，静注剂量犬是 5 mg/kg。其终末半衰期为 2．8 h，分布容积为 3．7 L/kg和0．9 L/(h·kg)。此途径给药后未见未变化的药物在尿中出现。当用同一剂量经口给犬，只有本品的代谢，而不是未变化的药物在血浆中出现。这反应了本品具有高的首过代谢物。在体外本品的血浆蛋白结合率大于90 % ，而红细胞-缓冲系隔膜系数是7．8。¹⁴C标记的本品给大鼠(5 mg/kg)口服后，在肝和肾的浓度最高，而在肺、脑和心中的浓度最低。本品明显的与血浆蛋白和红细胞结合，它的口服生物利用率低，显示本品高度适应于肝与眼的应用。

在另一项大鼠的代谢研究中，发现本品被局部吸收进入全身循环，并被迅速代谢成为失活的代谢物。这些代谢物主要经胆汁，部分经尿排泄。当经静注给大鼠本品(1～ 20) mg/kg显示迅速的剂量依赖性消除，伴随总血浆清除超过 60ml/( min·kg)。本品的代谢和排泄也是剂量依赖性的。给予本品超过剂量范围(0．5～10) mg/kg后 6 h，未变化的药物和代谢物分别在胆汁和尿中回收率为 99．35% 和 26．72 % 。在尿中只有大约 2 %的未变化的药物被排泄。代谢物的排泄是剂量依赖性的，即高剂量明显高于低剂量。

【适应证】本品已被批准为适应范围更广的眼科局部抗炎药物，有两种浓度 0．2 % 和0．5 % 。低浓度的适用于暂时缓解季节性过敏性结合膜炎。0．5 % 混悬液适用于治疗类固醇有效的炎症情况如睑和球结膜、角膜和前房的炎症包括过敏性结膜炎、痤疮酒糟鼻、表浅性点状角膜炎、疱疹、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎等可适当减轻水肿和炎症。本品也适用于眼科手术后炎症的治疗。

【剂量与用法】0．2 % 的本品混悬液，每次 1滴滴入病眼，4次 /d。0．5 % 的混悬液适用于它的大多数适应证，每次 1 ～ 2滴，滴入患病的眼结膜囊内，4 次 /d。治疗的第 1周，如果必要时，剂量可以增加到每小时1滴。手术后炎症的控制剂量在术后第一个24 h，4次 /d每次 1 ～2滴，并必需持续用到术后2周。本品混悬液点眼前应当充分振摇混匀后再用。

【临床评价】本品的安全性观察了 12例健康志愿者，特别注意对眼内压的影响。眼内压增加是类固醇对眼的常见不良反应。以本品0．5 % 溶液点眼每 6 h一次，连用 28 d，未见对眼内压的影响(1．83 kPa对基线 1．79 kPa)。

在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，以 0．5 % 本品眼科混悬液给 60例健康志愿者，2次 /d或 4次 /d，连用 28d与急性过敏性结合膜炎对比。病人在被抗原激发后，一只眼用本品点眼而另一只眼用安慰剂点眼，2次/d或 4次 /d，本品比安慰剂明显减轻发红。

在另一项类似的研究中，用本品(0．1 % 、0．2 % 、0．3 % )，4次/d，一只眼用本品滴眼，另一只眼用安慰剂滴眼。发现本品对减轻发红有效，0．2% 的效果更好。随后用于 135例季节性过敏性结膜炎病人。随机用 0．2 %的本品或安慰剂，4次 /d，连续 42 d，本品的治愈率为 36 % ，而安慰剂为15 % 。对于痒的治愈率本品为 58 % ，安慰剂为 38 % 。

在另一项研究中，对以前登记的293例季节性过敏性结膜炎病人在发病前，随机用 0．5 % 本品或安慰剂，4次/d，6周。用本品组 94 %无症状。在本品治疗期间未见眼内压与药物有关的升高。

在另一项研究中，本品与 1 %醋酸强的松对比治疗急性葡萄膜炎，本品的疗效略小于强的松，分别为 72 %对 84 %，然而眼压增高本品比强的松的发生率低得多。在对比研究中，连用本品0．5 % 制剂，28 d以上，眼内压明显升高(1．33 kPa以上)为 2 % ，用 1 %强的松为 7 % ，用安慰剂为 0．5 % 。在另一项试验中，用0．2 %的本品进行研究时发现眼内压明显升高与安慰剂组都是 1% 。

【不良反应】应用本品最常见的不良反应发生率为 5 % ～15 %，包括视力异常或视力模糊、滴眼时的烧灼感、球结膜水肿、分泌物、眼干、异物感、痒和畏光。眼外的不良反应包括头痛、鼻炎和咽炎发生率小于15 % 。

【注意事项】

因为类固醇可能掩盖或加重某些炎症，本品属类固醇类药物，用在大多数角膜和结膜的病毒疾病包括疱疹性单纯角膜炎以及眼的分支杆菌感染和真菌疾病。长期使用类固醇类药物可能抑制宿主反应并因此增加眼继发感染的危险。长期局部应用类固醇类尤其容易发生角膜的真菌感染，也可能导致青光眼、视敏和视野的缺陷以及后囊下白内障的形成。

本品被列为妊娠 C类药物，眼内点滴药物是否进入乳汁还不清楚，因此应用本品期间哺乳的母亲应当注意。

【制剂规格】滴眼剂：含本品 0．5 % 或 0．2 % 的混悬液。

【生产厂家】美国 Bausch & Lomb公司。