热休克蛋白

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1319页（3773字）

生物体在各种应激条件下，如温度升高、机体损伤、缺氧、接触某些重金属离子和其他化学物质时，可引起热休克反应。

在热休克反应过程中，热休克基因的转录激活，并诱导产生一组热休克蛋白。HSP具有重要的生理功能，在正常细胞中也有活性，故有“分子保姆”之称。

1962年，理托萨(F．Ritossa)在观察果蝇幼虫唾液腺染色体时发现，当环境温度高于正常生理温度4～6℃时，染色体上会出现特殊的膨胀。1974年，蒂西雷斯(A．Tissierres)等发现引起这一变化的主要原因与HSP的合成有关。

1986年，施莱辛格(M．J．Schlesinger)将HSP定义为：(1)其合成主要是在环境因素刺激下，特别是当环境温度升高几度时产生的；(2)在其基因的5’端非编码区存在一段由14个碱基对组成的保守序列(即pelham box)，该序列作为HSP．mRNA转录的启动子。最初人们认为，HSP只在高温下才能保护蛋白质的折叠结构。后来发现，除热之外，还有许多其它的刺激也能诱导HSP的生成。于是便引入应激蛋白的概念。

迄今已发现的HSP不下几十种，按其分子量大小及其同源程度，可将其分为若干个家族。同一家族的成员队除大小相似外，还具有一些共同特征。

不同种属会有相似的HSP的家族。习惯上，有时也按分子量大小分为低分子量HSP(30000以下)，中分子量HSP(70000左右)，高分子量HSP(80000以上)3个主要家族。

HSP一般分布于细胞质和细胞核组分内。在哺乳动物、昆虫和酵母等组织细胞中，大量的是中、高分子量的HSP。其中，以70000左右的HSP产生量最多，故有“主要HSP”之称。低分子量HSP在植物中大量存在，分子量范围一般为15000～18000，但也有21000、24000和27000。

HSP在进化上高度保守。在对大肠杆菌、酵母、果蝇、寄生虫和人的HSP70的氨基酸序列分析中发现，它们具有80%以上的相似性，故HSP具有重要的生理功能，在免疫应答中发挥特异作用。

表1 HSP族的生理功能及其免疫应答作用

1984年，佩尔汉(H．R．Pelham)发现HSP₇₀对热休克后细胞的复原是重要的，它可能与HSP₂₇具有协同作用。1988年，何蒂恩(P．hretien)在热耐受的中国仓鼠细胞突变株的研究中发现，HSP₂₇的含量与磷酸化的程度对热耐受的产生是必需的。

不具有热耐受力的细胞突变株能合成其它种类HSP，但不能合成HSP₂₇。在热耐受的突变株细胞中，非诱导的HSP₂₇的含量为野生型的两倍。众多研究资料表明，无论是动物、植物或是一些低等生物，当预先经受过一次中等程度的热处理之后，就能耐受其后的一个强烈的热处理，甚至在致死温度的环境下也可生存。这种热耐受现象，与细胞预先接受中度的热处理有关。

HSP能保护组织细胞免受骤起的热休克损伤，形成热耐受性，以防御随后发生的热休克或其它应激状态。

HSP是感染源(或许包括转化细胞)的重要抗原。

已发现HSP₉₀、HSP₈₃可作为肿瘤特异性移植抗原在细胞表面表达，并诱导产生保护性免疫反应。在不同肿瘤细胞中，HSP₁₀₀和HSP₉₀个体特异性抗原可能并非肿瘤自身抗原，但可能参与加工及递呈其它来源的肿瘤特异性抗原决定基的过程。

HSP₇₀参与抗原提呈过程。72000～74000的HSP抗体可封闭T细胞色素C的识别。

HSP₇₀的作用可能是防止细胞浆内肽类的全部降解和携带肽分子至细胞表面共同装备组织相容性复合体Ⅱ(MHC Ⅱ)分子。

在多种自身免疫性疾病中，都观察到HSP同源抗体水平的增高。

如类风湿性关节炎中抗HSP₆₅和HSP₉₀的抗体，强直性脊柱炎中抗HSP₉₀抗体，系统性红斑狼疮中抗HSP₇₀、HSP₉₀和泛素的抗体。在蠕虫、原虫和细菌感染的疾病中，均可发现抗HSP₇₀和HSP₆₀家族的抗体，而且在疟疾、麻风和结核病患者的血液中可测到抗HSP₆₅的T细胞。HSP在自身免疫上的作用是：(1)有些致敏T细胞和／或抗体是针对致病微生物共同抗原决定簇的，人HSP可避免免疫耐受的发生。(2)这些T细胞和／或抗体在感染时与致病微生物的HSP接触后活化。

(3)HSP本身的抗原决定簇在某些应激条件下可单独或与MHC分子一起由宿主细胞表达。(4)T细胞和／或抗体特异性地识别这些应激细胞，从而导致自身免疫应答。HSP被认为是宿主－寄生虫关系中一个环节。恶性疟原虫和其他多种寄生虫的免疫优势抗原属于HSP，例如75000胞浆抗原与黑腹果蝇的HSP₇₀同源。

宿主和病原体产生的HSP的量、类型和免疫识别程度之间的微妙平衡关系，导致HSP合成对宿主一寄生虫关系的净效应。在抗虫治疗中，寄生虫合成HSP也有类似情况。

宿主的细胞必须保护自己免受入侵的微生物以及其自身防御机能的损伤。病毒感染可诱导HSP的合成，这提示细菌与寄生虫感染也可使宿主细胞产生同样的情况。大多数病原微生物的主要抗原是HSP，它们可刺激机体产生免疫作用。由于病原体与宿主的HSP间有共同抗原成分，因此也可引起自身免疫应答；有的能引起抗体应答，有的能引起T细胞应答，有的两者都能引起；有的是对多种微生物的共同抗原产生免疫应答，有的仅限于对特异性抗原产生免疫应答。这种交叉免疫应答可作为宿主的第一防线，并唤起一种特异性免疫。HSP具有的特异性抗原，对诊断有用，可用于疫苗的制备。

HSP必然存在于临床发热病人、高温作业人员及用局部温热进行理疗肿瘤病人体内，它与胚胎发育和细胞分化、增殖、调控等都有关。对许多胚胎肿瘤细胞和早期小鼠胚胎细胞在经受短期热处理后的HSP的产生，与细胞所处的分化阶段均密切相关。应用高温和放疗联合治疗肿瘤的过程中，肿瘤中的HSP水平增高，肿瘤细胞对热的作用产生暂时性抵抗能力。当HSP再减少时，抵抗作用消失。

可以通过测定HSP的产量来确定下次高温治疗的最佳时间。在肿瘤组织缺乏营养和慢性缺氧时，伴有HSP的变化。因此，了解这一现象及其与肿瘤发生和治疗中的关系，具有重要意义。在心脏病发作或中风期间，因血管有短暂阻塞，可产生一种HSP。

通过对释放进血液的HSP进行测定，便可诊断出因局部缺血而造成的损伤程度。进一步的研究或许能表明与某一具体器官有特定相关的HSP，从而确定损伤的部位。

在局部缺血的情况下，对小鼠的心脏稍进行人工加热，要比没有加热的恢复得快。因此，人工加热使细胞产生HSP，可能对局部缺血后的心脏有治疗和保护作用。

HSP可用于增加DNA重组蛋白的产量。它的产生受一种强启动区调节，在某些条件下它的产生极其迅速。

如果可以把这种启动区与所需DNA重组蛋白连接起来，那么，这种重组蛋白在哺乳动物细胞中的产生速率可比目前增快100～1000倍。

当温度增高时，细胞就会把它的能量全部用来表达与启动区连接的基因。

从遗传方面培植的细菌以及在大发酵罐中培育的酵母，若有过分拥挤、过热和营养不良等因素，都会在酵母或细菌中造成一种热休克反应，从而降低产量。通过监测HSP，可防止或及时纠正降低产量的不利因素。

由于生物体产生何种HSP及产量多少与不利条件的类型和程度有关，因而可用于环境监测，如在怀疑有污染的地点安置一特定的测试生物体(如水蚤)，可据此定期作分析，由HSP的数量及种类，来获知污染的程度和性质。

近年来，对HSP的研究广泛展开，研究内容涉及HSP产生的条件、种类、分布、单克隆抗体以及合成中的基因表达、调控等方面，均有一定的深度。

不过，对HSP生理功能的认识及其应用研究，尚有待深入。

。【参考文献】：

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6 Editorial．Lancet，1991，337：271～271

(安徽省淮南职业医学专科学校奇云副教授撰；姚士硕审)