内分泌和代谢疾病诊疗进展与展望

出处：按学科分类—医药、卫生 山东科学技术出版社《新编全科医生手册》第817页（1977字）

1．内分泌和代谢疾病的基础理论研究进展：传统内分泌学(classical endocrinology)根据内分泌疾病的表型特征来研究疾病的病理与病理生理机制；基因组学和蛋白组学的研究程序则刚好相反。因此，以基因组学和蛋白组学技术为指导进行的内分泌学研究又称为反向内分泌学，它为内分泌疾病的诊疗提供了崭新的分子途径和药物的分子靶位(如PPARs)。传统内分泌学和反向内分泌学的有机结合，基因组学和蛋白组学的深入发展，使现代内分泌学成为生物学研究的前沿学科。近十多年来，先后弄清了生长激素(GH)、催乳素(PRL)、阿片肽等许多激素的作用机制，发现了激素信号的各种转导途径与作用方式，基本阐明了激素受体的调节机制，发现和鉴定了膜受体激素的核作用途径和核受体激素的膜作用途径，对激素作用的串语(cross-talk)进行了深入探讨，由不同的激素与信号转导途径组成的具有点－线式作用(非垂直作用)方式的信号网络日益受到重视。蛋白质分子中含有调节蛋白转运和在细胞内定位的内源性信号结构的发现迎来了后基因组时代，人们正在探讨体内14万种蛋白质与无数核酸和脂质间的细胞内信号网络的特征和功能，回答细胞在接受不同信号(如激素)刺激后，将如何启动细胞内的信号转导途径，又如何产生最终的生理或病理反应等问题。

应用转基因动物、基因打靶和基因敲除(gene knockout)技术，将研究手段精细到了具体的激素受体基因，从而准确复制出单个激素或激素受体基因过度表达(亢进)或无表达(低下的)动物模型。目前已用这些技术对许多疾病基因、激素基因和危险因素的候选基因进行了广泛的研究，并且已将目标扩展到激素结合蛋白、激素结合蛋白的相关蛋白、受体亚型、受体调节蛋白、基因表达调节蛋白及信号转导途径中的所有成员。与此同时，还注意到了结构物质，如隙间连接(gap junction)元件，包括连接体(connexon)、连接素(connexin)、药物受体、离子通道蛋白等基因的研究。基本弄清了隙间连接分泌和信号传导的奥秘，发现了许多新的内分泌疾病与代谢疾病，如钙受体病、G蛋白病、水孔蛋白(aquaporin，AQP)病、分子钟(molecular clock)病和“老化钟”病等。

现代内分泌学研究的重点和难点都将集中在细胞发育与分化的信号通路和网络调节机制上。这需要应用各相关学科的综合知识来完成。除生物化学、免疫学、遗传学与内分泌学仍紧密结合外，形成了综合应用生物物理学、模拟数学、工程学、计算机学、功能影像学、网络信息工程学技术来解决内分泌理论与实践问题的新局面。例如，用分子生物学、工程力学、微电子学、免疫学和计算机技术制成的DNA芯片在问世后不久又推出了蛋白质芯片技术，而且在这些技术的基础上，人们已能够从DNA与药物结合的空间构象上设计和合成新的受体调节剂和药物作用的新靶点。近年来出现的蛋白组学和代谢组学已使生物学和内分泌学得到迅速发展，但是人们也认识到，任何单一技术或单项学科的发展都难以解决生物学上复杂问题，尤其是网络调节问题。因此，生物系统论和系统生物学应运而生，它们将成为分子内分泌学进展的重要里程碑，这些新兴学科和新兴技术的发展将为内分泌代谢疾病的病因与发病机制研究带来巨大进步。

2．内分泌疾病诊断研究进展：继放射免疫法后，发展起来的新的激素测定方法是检测的敏感性和特异型不断提高。例如，免疫多聚酶反应法的检测灵敏度可达10^－21mol／L，这在理论上可监测到单个抗体分子的存在，而且特异到了感兴趣的具体的抗原决定族或单个氨基酸分子。若能排除污染因素，基本克服了长期困扰人们的免疫交叉反应问题。

在影像检查方面，许多激素相关性内分泌肿瘤和增生性病变亦可用核素标记的激素受体配体来计量受体的数目和结合力，在药物选择和疗效评价中起到了预知和可知的独到作用。而可动态观察肾上腺、甲状腺等的功能变化和代谢过程，具有定量和定时的突出优点。

3．内分泌疾病治疗研究进展：近年来，用于替代治疗的激素类药物有很大进展，在增强药物疗效、延长作用时间和提高作用的特异性方面有不少突破。激素受体拮抗剂和激动剂的研制发展迅速，疗效不断提高，而且出现了一些调节激素、激素受体和受体亚型功能的药物。γ刀、X刀、用核素标记受体配体或激素合成底物的核素治疗已使内分泌肿瘤病人免受手术创伤。胰腺、肾上腺肿瘤的镜下摘除也得到了广泛应用。术中对血清激素的快速监测达到了既迅速明确诊断，又指导具体治疗目的。