脊髓损伤后的基本病理变化

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第455页（3633字）

脊髓损伤导致的最终结局通常由原发和继发损伤引起，而这两种损伤的病变过程相互交叉、重叠，在实际过程中甚难截然划分界限。脊髓损伤的病理改变错综复杂，不同原因导致的脊髓损伤其基本病理变化各有特点，但亦有共同之处，以下从组织病理学、血液流变学、病理生理学3方面改变进行概述。

一、组织病理学变化

尽管采用的动物模型不同，观察到的组织病理变化却较为一致。脊髓损伤后最早的病理改变出现在中央灰质，包括局灶出血和低灌注，并逐渐向四周发展。伤后3～5min，中央灰质毛细血管、小动脉和小静脉周围出现局灶性斑点状出血，血管呈纤维蛋白样坏死。随时间延长，局灶出血逐渐扩大并相互融合，伤后2h出血面积占整个脊髓截面24%，4h增至40%，24h则可达70%。

电镜下最早的变化是中央管周围区域细胞外间隙的增大和神经胶质细胞肿胀，15min时可见中央灰质的小血管出现微小破裂，电解质漏入血管周围间隙内；30min中央灰质出血逐渐明显，30min神经元和胶质细胞发生早期坏死，包括核破裂、粗面内质网肿胀，并逐渐加重(图19－1)。6h神经元内线粒体嵴可见断裂、空化，有髓神经纤维髓鞘断裂分层。1周后伤部脊髓水肿及结构破坏有所减轻，6周时残存神经元结构基本正常。白质的变化是与灰质交界处出现细胞外肿胀和轴突周围间隙增大。严重损伤后4h，灰质基本坏死，白质的少突胶质细胞也出现坏死；伤后8h，几乎全部灰质和白质均出现坏死，白质与灰质分界不清，主要是白质细胞外水肿扩展至软膜下，几乎所有的神经纤维均出现异常；伤后1d，可见大量多形核白细胞和巨噬细胞浸润，组化染色可见巨噬细胞内和坏死轴突内有大量钙和铁存在；伤后1周至1个月损伤区的吞噬作用更明显，并发生囊性变白质中出现胶质细胞增生和轴突末端球形团的形成；4个月时，脊髓中可见明显的空腔，硬膜和蛛网膜均发生纤维化，并与脊髓粘连，多数白质已为胶质瘢痕所替代。

图19－1 兔脊髓损伤后2h电镜下见神经元核仁消失，染色质边集，细胞核内出现空泡，粗面内质网扩张

二、脊髓的血液流变学变化

多数学者认为，脊髓损伤后脊髓血流的改变是引起脊髓坏死和神经功能丧失的重要原因。Senter等应用氢清除率和¹⁴C－安替比林(14C-antipyrine)放射自显影的方法测定了损伤后脊髓的血液流变学变化，发现灰质与白质中的血管反应不一致。不论损伤程度如何，灰质在损伤后1～2h内血流迅速降低，引起缺血和坏死；而白质在伤后1～4h才出现血流下降，且和损伤的程度相关。提示灰质的小血管比白质的小血管更易损伤。Koyanag分别用多聚树脂和硅橡胶灌注的方法研究了急性脊髓压迫后的血流变化，发现伤后15min至1h内，脊髓前、后动脉是开放的，但是损伤区灰质内表现为无血管区，并伴有灌注液外渗，伤后2h灰质内可见微血管呈动脉瘤或假性动脉瘤样扩张，4～8h白质亦出现类似变化。伤后4～24h损伤区出现更多的无血管区，并出现沟动脉阻塞，以及脊髓前动脉和沟动脉的狭窄。由此认为在正常为动脉起始处有一环形括约肌，调节脊髓血管床的血流；损伤时括约肌收缩更明显，引起脊髓血管床缺血，并且沟动脉阻塞呈进行性发展。

三、病理生理学改变

急性脊髓损伤包括由创伤引起的原发性损伤和由局部出血水肿、血管痉挛、循环血流下降及缺血引起的继发性损伤。实验研究发现，脊髓功能丧失主要是由继发损伤引起。因此，现在的研究多集中在继发性损伤方面。原发性损伤导致膜磷脂酶和脂酶活化，释放兴奋性氨基酸神经递质，并激发脂质过氧化、内啡肽和激肽的释放及Na⁺－K⁺－ATP酶活性降低，引起组织水肿、缺血、炎症反应等继发性损伤。

(一)脂质水解和酶性脂质过氧化作用

脊髓损伤后5min内灰质细胞外Ca²⁺浓度迅速下降，3～4h白质损伤区细胞外Ca²⁺可稍回升，30min轴突内可发现Ca²⁺结晶，即所谓轴突内钙化，局部大量Ca²⁺蓄积，激活了膜磷脂酶和脂酶，导致脂肪酸的释放及随之而来的二十烷产物(eicosanoid Production)的产生是脊髓损伤组织中最早出现的病理化学变化。膜磷脂水解产生的花生四烯酸是环氧化酶和脂质氧化酶的底物，分别产生前列腺素和白三烯。脊髓压迫5min后可见前列腺素(PGE₂、PGF_2α、血栓烷)水平显着升高，15min后白三烯(白三烯C₄、D₄和E₄)水平也显着升高。血栓烷是强力的血管收缩剂，促进血小板聚集，形成血小板血栓和血管收缩，引起脊髓组织缺血、细胞坏死和神经功能受损。另外，白三烯是强力的趋化因子，引起多形核白细胞的聚集和活化。脊髓损伤后8～24h，可见大量多形核白细胞聚集，引起急性炎症反应，加重神经的损伤。

(二)自由基介导的脂质过氧化作用

已有大量的实验支持在损伤的神经系统中早期出现了氧自由基的形成和细胞膜脂质过氧化，以及它们的病理生理学重要性。氧自由基的来源可能有以下几个途径：①细胞内铁的异位或去隔室化(decompartmen．talization)；②血红蛋白、正铁血黄素及其他一些血液成分的外渗；③神经兴奋性氨基酸受体活化产生的含氮氧化物形成的超氧阴离子；④环氧化酶和脂质氧化酶的激活。脊髓损伤后出现的总游离脂肪酸和前列腺素水平的升高及胆固醇的减少能被预先应用抗氧化剂如维生素E、甲基强的松龙或硒(谷胱苷肽抗氧化酶活性部位必需的元素)治疗所阻止。膜胆固醇的降低是脊髓创伤引起脂质过氧化的结果。游离脂肪酸的升高和过氧化产生的胆固醇及脂质的降低能损伤细胞，并通过改变膜的结构、流动性、通透性和功能影响生理学过程。自由基引起的脂质过氧化还能使Na⁺－K⁺ATP酶、腺苷酸环化酶和细胞色素氧化酶系统迅速失活，使细胞离子平衡丧失，引起K⁺外流和Ca²⁺、Na⁺内流，细胞内Ca2+的高水平可引起连续的或额外的膜磷脂酶的激活，线粒体因细胞能量代谢异常而出现功能不良，钙依赖蛋白酶的激活导致神经纤维蛋白降解。另外，因膜电位不能维持，Na+和K+通过膜的传递异常，于是使神经冲动的传导丧失。这一系列化的细胞变化，最终结果导致组织坏死和功能丧失。

(三)兴奋性氨基酸神经递质的兴奋毒性作用

近年来，许多研究发现，兴奋性氨基酸的增高在脊髓继发性损伤中有重要作用。Panter等发现猫脊髓损伤后兴奋性氨基酸(谷氨酸和天门冬氨酸)迅速增加，且增加程度和达高峰的时间与创伤程度相关。将缺氧的脊髓组织暴露在N-methyl-D-aspartate(NMDA)中，可引起神经丝亚单位、神经细胞骨架蛋白的丧失。兴奋性氨基酸受体至少有4种类型，其中近年研究最多是NMDA受体。NMDA受体复合物包含NMDA结合位点和甘氨酸调节结合位点，以及受体介导电压依赖的二价阳离子通道和一价阳离子通道。当NMDA和受体结合时离子通道被激活，引起Ca²⁺和Na+的内流及K⁺的外流，过量的Ca²⁺内流可能是通过抑制磷酸化作用、降低线粒体电子转运、激活磷脂酶和蛋白酶来引起细胞膜降解和进行性功能丧失。NMDA受体的离子通道可被细胞外的Mg²⁺通过电压依赖方式所阻断，正常细胞外水平的Mg²⁺浓度(1mmol／L)即可以阻断NMDA受体。NMDA受体激活可能是引起脊髓损伤的最后共同途径。

(四)Mg²⁺浓度的变化

许多研究发现，在中枢神经系统损伤后立即有明显的Mg²⁺浓度迅速下降。游离Mg²⁺浓度下降可能是通过破坏细胞功能而引起的继发性损伤。Mg²⁺是细胞膜完整性、正常细胞呼吸、信使RNA转录、蛋白合成及糖利用和能量代谢的必需物质，Mg²⁺能直接影响内源性阿片受体结合和调节NMDA受体的活性。Mg²⁺浓度过低不能抑制兴奋性氨基酸的毒性作用，引起Na⁺、Ca²⁺内流和K⁺外流，促进创伤后的继发性损伤；而升高Mg²⁺浓度能阻断谷氨酸介导的神经毒性作用。这些均证实Mg²⁺在促进脊髓继发性损伤中有重要作用。(详见第二十章继发性脊髓损伤。)