肝炎后肝硬变
出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《病毒性肝炎防治手册》第101页（4813字）
肝硬变为常见的慢性肝脏疾病，在我国其病因主要与病毒性肝炎有关，如慢性酒精中毒引起者占5%左右，血吸虫病引起者由于防治工作的广泛开展，已属少见。
一、病毒性肝炎与肝硬变发病率的关系
在病毒性肝炎中，一般认为甲型肝炎不引起肝硬变。甲型肝炎中，重型肝炎伴有严重肝坏死者，有可能发生肝硬变。
在我国，肝炎后肝硬变主要由乙型肝炎发展而来。此种肝硬变一般为大结节型，少部分为小结节型或混合型。乙型肝炎病毒感染与肝硬变的病因学关系，可以从一些流行病学资料看出，肝硬变患者中的HBsAg阳性率明显高于非肝硬变者或一般人群，肝硬变的HBsAg阳性率高达85．4%，而对照组仅为14．7%。伊朗、希腊等地报道为60．5%～70．5%，而对照组仅为1．2%。我国大陆一些研究资料表明，在肝硬变病死者尸检的肝组织中，经免疫组化染色查明有乙型肝炎病毒指标者(HBsAg，HBcAg)，北京为85．7%，上海为85．5%，广州为74．5%，广西为71．8%。这样高的乙肝病毒存在率，表明二者有发病学上的联系。此外，临床观察也证实慢性乙肝向肝硬变的转变。Manenti总结各型慢性乙肝患者的肝硬变发生率，CPH者为37%，CAH者为87%。上海医科大学追踪424例急慢性肝炎患者转归为肝硬变者，急黄肝占7．9%，急无黄肝占2．5%，CPH占7．6%，CAH为13．2%。
从上述资料看来，无论流行病调查或病理组织学研究，均说明HBV感染与肝硬变的发生密切相关。肝病工作者临床也常有这样的经验：许多以急性乙型肝炎就诊的患者，包括慢性乙肝急性复发者，在医生的观察下，经5～10年逐步发生肝硬变，终于死于门脉高压症大出血或肝功能衰竭等并发症。
关于丙型病毒性肝炎与肝硬变的关系。约在20年以前，就已知非甲非乙型肝炎常可发展为慢性。用非甲非乙型肝炎患者血清感染黑猩猩以后，约50%会转变成慢性感染，而其中的20%又会转变成肝硬变。
据报道，世界各国肝硬变患者中HCV的感染率一般都在25%以上，甚至高达70%。在日本，HCV感染率均在85%以上。有人观察到，患者从接受输血受感染后，平均20年形成肝硬变。我国陈中伟等报道，河北省某县曾于1985年3月至1986年1月，在单采血浆还输血细胞供血员中发生急性丙型肝炎患者，经随访一年，转慢性肝炎的约占66．6%。说明丙型肝炎慢性化在我国也具有较大比例。我国另一报道(北京医科大学，1991)表明，用抗C-100加抗CP9及抗CP10药盒检测48例肝硬变患者，其中抗HCV和抗GOR阳性者占68%。在此组患者中，HBV和HCV双重感染率可达78%。从以上材料可以看出，丙型肝炎病毒感染与肝硬变的形成也有肯定的关联。
二、肝炎后肝硬变的临床表现及诊治
肝炎后肝硬变患者的临床表现轻重不一。大多数患者可呈现持续的CAH的症状与体征。少数患者也可因症状轻微或很不明显，以至在手术时或尸体解剖时才发现肝硬变。肝硬变的代偿期及失代偿期的症状体征已久为人知，近年来的研究主要在于对肝纤维化的早期诊断和严重并发症的治疗，现就这两方面加以讨论。
关于肝纤维化的诊断，迄今为止，病理组织学诊断仍是确诊肝纤维化乃至肝硬变及其病变程度的主要依据。为了估计纤维化的程度，评价治疗效果，需要作肝穿病理检查特别是多次肝穿检查，但在实际工作中实施起来是十分困难的。
肝脏结缔组织包含细胞成分及细胞外成分。细胞外成分即细胞外基质(extracellular matrix)，它又包括①胶原；②非胶原糖蛋白；③蛋白多聚体或称蛋白多糖。下述各项指标均与细胞外基质尤其是胶原代谢有关。其中已有检测药盒供应的有Ⅲ型前胶原肽(P-Ⅲ-P)、板层素(laminin)及免疫反应性β脯氨酸羟酶(IR-β-PH)和Ⅳ型胶原(ⅣC)。
P-Ⅲ-P：Ⅲ型前胶原在成纤维细胞中形成，分泌到细胞外后，经肽酶将两端的球形非螺旋伸展部切掉，被切下的N端肽即P-Ⅲ-P。北京友谊医院曾测定67例有肝穿纤维化程度病理分级患者的血清P-Ⅲ-P。正常值为7～9．9ng／ml，纤维化Ⅰ～IV级时血清P-Ⅲ-P平均含量分别为12．1±3．3、17．9±5．5、21．5±11．8及32．9士12．7ng／ml，说明血清P-Ⅲ-P含量与纤维化程度呈正相关。北京友谊医院还观察了急性肝炎、CPH、CAH和肝硬变患者的血清P-Ⅲ-P，发现所有各型患者血清P-Ⅲ-P含量均升高，其中CAH者尤为明显。据多数学者及北京友谊医院的观察，血清P-Ⅲ-P反映的是活动性肝纤维增生，且各型肝炎的升高值重叠较大。因而就某一位患者来说，对其检测结果难以作出纤维化的分级判断。一般认为，P-Ⅲ-P含量增高反映胶原合成代谢旺盛，但也有人认为反映分解代谢旺盛。这方面还需作更多的研究。
板层素(laminin)：它是基底膜的重要组成成分，是两种主要的非胶原糖蛋白之一。北京友谊医院的测定表明，正常人血清中的板层素的平均含量为0．98±0．05KU／L，而急性肝炎组为3．14±1．14，慢性肝炎组为1．23±0．2，CAH组为3．42±1．13，肝硬变组为6．58±1．05KU／L。除CPH外，各型肝病患者均高于正常值，且与纤维化程度呈正相关。另外他们还观察了血清板层素含量与门脉高压症的关系。结果表明，有门脉高压症组板层素含量为8．07±3．95KU／L，显着高于无门脉高压症组(3．63±1．34KU／L)，说明它对判断门脉高压症有一定意义。此外，在肝硬变合并肝癌者，板层素含量往往也较高。
脯氨酸羟酶：因胶原分子含有的脯氨酸显着多于其他蛋白，故测定肝组织的羟脯氨酸可代表胶原的含量。脯氨酸羟化酶的功能是在细胞内催化α肽链上的脯氨酸羟化，对保持前胶原的三股α肽链的螺旋结构具有重要作用。
现有药盒生产供以酶联方法测定血清IR-β-PH亚单位。日本作者报道，正常值为39．5±11．87mg／ml，急性肝炎、慢性肝炎及肝硬变患者均明显高于正常人。血清IR-β-PH与纤维化程度不完全平行，而其活动性及非活动性纤维化则有明显差别。
血清Ⅳ型胶原水平测定：最近日本奈良医科大学中野等报道，给31例病毒性慢性肝炎患者作肝穿，将病理切片经染色及图像处理后得到反映胶原含量的胶原指数。此胶原指数与患者血清的Ⅳ型胶原水平呈正相关，相关系数为0．820。说明血清中Ⅳ型胶原水平的测定可反映肝脏中胶原沉积的量，因而是一项有用的指标。
N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)：它是溶酶体中的蛋白水解酶，在人体内具有水解蛋白多糖的作用。北京友谊医院测定了血清NAG，发现其于急性肝炎、CAH患者体中明显升高，与P-Ⅲ-P呈正相关。NAG可视为反映结缔组织的分解代谢，与P-Ⅲ-P、板层素联合应用有一定意义。
关于肝纤维化及肝硬变的治疗，主要重点在于治疗纤维化与治疗合并症。
抗纤维化的方法，国外作者报道虽多，但实际应用于临床的仅有秋水仙碱(colchicine)。它被认为是抗微血管药物，但也可干扰细胞的胶原分泌，增加胶原酶活性。Kershenobish等报道，应用此药对肝硬变患者可使组织学改变好转，对延长患者存活期有一定作用。此外，如脯氨酸类似物，山黧豆素、青霉胺或PC或PN(抑制前胶原的加工及抑制前胶原mRNA的转译)等等，均在实验阶段，尚未应用于临床。
中医中药的抗纤维化作用，具有很大潜力。李景德、陈文杰等根据多年研究指出，血瘀症主要包括血液微循环障碍、结缔组织增生及变性。活血化瘀药物能改善微循环并改善结缔组织代谢。而这又是对许多疾病异病同治的基础。活血化瘀法已先后在血栓闭塞性脉管炎、异位妊娠、硬皮病、角膜瘢痕的治疗中取得显着成效。山西中医研究所肝病室以具有活血、化瘀、软坚等功能的强肝汤治疗慢性肝炎、肝硬变，收到良好疗效。上海中医药研究院以桃仁提取物合并虫草菌丝治疗血吸虫病肝纤维化，先用吡喹酮杀灭病原体，然后用上述中药，对纤维化有较好疗效。山西医学院肝病研究室应用丹参注射液治疗四氯化碳、酒精形成的大鼠肝硬变，可促进已形成的胶原纤维降解和肝纤维组织重吸收。近年来，北京友谊医院应用以丹参为主的中药复方治疗慢性肝炎及肝纤维化取得良好临床疗效。于此同时，制成白蛋白免疫损伤性大鼠肝纤维化及肝硬变模型，用以上方药进行治疗，证实有显着的抗纤维化作用。总之，中医中药在抗纤维化方面具有明显的潜力，应当进一步研究与应用。
关于门脉高压症伴食管静脉曲张或破裂出血，主要的治疗进展为应用硬化剂。食管静脉曲张的硬化疗法，系经内窥镜向静脉瘤内或静脉瘤旁组织内注入硬化剂，以达到栓塞曲张静脉及止血的目的。硬化疗法所用的硬化剂有5%鱼肝油酸钠、1%乙氧硬化醇(aethoxysklerol)、5%氨基乙醇油酸酯(ethanolamine oleate)及凝血酶等。为了提高一次止血的效果，有人用粘合剂α氰基丙烯酸酯(α-cyanoacrylate monomer)，喷于出血部位。国内有报道以同样药物含显影剂(TH胶)或与碘油配成4∶6合剂，溶于50%葡萄糖推入，可立即于X线下显示血栓形成。北京友谊医院于施行硬化治疗法时，应用Olympus ST-E1透明外套管，确有出血少、增加安全感且无并发症等优点，值得推广应用。
关于门脉高压症的药物治疗，目的在于降低门脉压，从而防止静脉破裂出血。β受体阻滞剂普萘洛尔，为首先应用于临床的此类治疗药物。Lebrec报道，一组患者连续口服两年普萘洛尔，预防再出血率为78%，而对照组为32%。日本作者也有报道说，应用普萘洛尔后，食管静脉曲张改善率为52%。普萘洛尔对门脉高压的治疗机制，主要为减慢心率、减少心输出量，从而使内脏血流量减少、门脉回流量减少而降低门脉压。所用剂量20～40mg／d不等，一般认为以达到心率降低25%为标准，用药剂量愈小愈好，力求避免低血压、心功能不全以及诱发哮喘等副作用。
钙离子慢通道阻滞剂：它是近年应用于门脉高压症的另一类新药。其机制是使细胞内游离钙浓度下降后，可解除兴奋-收缩耦联，促使平滑肌松弛因而外周血管及肝内外门脉血管阻力降低，肝肾血流量增加，门脉及食管曲张静脉压力随之降低。我国上海一项研究证明，硝苯吡啶、维拉帕米、脑益嗪、汉防己甲素不但能减少肝硬变患者门静脉、肠系膜上静脉及脾静脉的血流量，而且可有效地降低门静脉压力。其效果依次为汉防己甲素、硝苯吡啶、脑益嗪。此项研究所用的剂量为硝苯吡啶60mg／d，维拉帕米120mg／d，脑益嗪150mg／d，汉防己甲素150mg／d。β受体阻滞剂及钙通道阻滞剂均不可用于紧急止血，而只能长期服用预防止血。