神经递质
出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《临床人体解剖生理学》第638页（8190字）
神经递质(neurotransmitter)是指在化学性突触传递(chemical synaptic transmission)过程中，传递信息的化学物质。它是在兴奋到达突触时，由突触前膜(presynaptic membrane)释放，越过突触间隙(synaptic cleft)，到达突触后膜(postsynaptic membrane)并与相应的受体(receptor)相结合而产生效应。
神经系统中含有多种化学物质，只有符合一定条件的化学物质才能被确认为神经递质。这些条件规定是：①在突触前神经元内含有合成该递质的前体物质(precursor)与合成酶(synthetase)系，因而能合成该递质；②在神经末梢内的突触小泡(synaptic vesicle)中可以贮存该递质，当冲动抵达末梢时，突触小泡内的该递质能释放(release)入突触间隙；③该递质通过扩散越过突触间隙作用于突触后膜受体(receptor)而发挥其生理作用；④突触部位有该递质降解(degradation)的酶系或再摄取(reuptake)该递质的环节；⑤用该种递质的拟似剂(mimic)或该递质的受体阻断剂(blocker)可加强或阻断该递质的作用。
(一)神经递质的种类
目前已知的神经递质(neurotransmitters)有近百种，大体上可分为五类，包括乙酰胆碱(acetylcholine)、单胺类(monoamines)、氨基酸类(amino acids)、神经肽类(neuropeptides)及其他。
1．中枢神经递质 存在于中枢神经系统的递质，有以下四类：
(1)乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)：凡具有合成、释放ACh功能的神经元称为胆碱能神经元(cholinergic neuron)。胆碱能神经元分布在脊髓前角、丘脑后部腹侧的特异投射系统(specific projection system)、脑干网状结构上行激动系统(ascending excitatory system)、大脑边缘系统(limbic system)、纹状体(striatum)以及大脑皮质(brain cortex)等不同部位，是一种十分重要的神经递质，参与机体的运动、感觉以及内脏活动的调节，并参与觉醒、睡眠、学习等多方面的生理活动。
(2)单胺类(monoamines)：这类递质包括去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肾上腺素(epinephrine，E)、多巴胺(dopamine，DA)和5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)。其中去甲肾上腺素能神经元主要位于脑桥的蓝斑(locus ceruleus)以及延髓网状结构(medullary reticular system)的腹外侧部分，其上行纤维投射到大脑皮层等部位，兴奋大脑皮层的神经元，并维持大脑皮层的觉醒。此外，还参与觉醒活动的调节。多巴胺主要由中脑黑质(nigra substantia)的神经元合成，沿黑质－纹状体系统(nigra-striatum system)投射，调节躯体运动。脑内多巴胺释放减少，将引起震颤性麻痹(Parkinson’s discase)。5－羟色胺能神经元位于中缝核(raphe nuclei)内，其上行纤维投射到边缘前脑、大脑皮层的部位。中枢5－HT与睡眠、情绪反应有密切关系。
(3)氨基酸类(amino acids)：这类递质包括γ－氨基丁酸(γ－aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(glutamate，Glu)、甘氨酸(glycine，Gly)和天门冬氨酸(aspartate，Asp)。GABA在中枢神经系统中，主要作为抑制性递质(inhibitor transmitter)参与突触后抑制。GABA在参与突触前抑制时，则起兴奋作用。Gly主要存在于脊髓，也是一种抑制性递质，参与躯体运动的调节。Glu和Asp则为兴奋性递质，广泛分布于中枢神经系统中。
(4)神经肽类(neuropeptides)：现在已知的神经肽又分为以下几类：
a．阿片肽(opioid peptides)：包括脑啡肽(enkephaline)、内啡肽(endorphin)、强啡肽(dynorphine)等。
b．脑肠肽(brain-gut peptides)：一些原先存在于消化管壁上的激素，现在发现在神经系统中也有。包括P物质(substance P)、胃泌素(gastrin)、胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)、胰高血糖素(glucagon)、促胰液素(secretin)、血管活性肠肽(vasoactive interstinal polypeptides，VIP)等多肽。
c．下丘脑调节性肽：促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing horrnone，TRH)、生长抑素(somatostatin，SST)等。
近十余年来，神经肽的发现不断增多与深化，取得了长足进展，同时提出了以下新的概念。
a．神经内分泌(neuroendocrine)：一些神经元除了能释放一些经典的递质外，同时还具有内分泌功能。例如最早发现的下丘脑视上核的一些肽能神经元分泌的血管升压素(vasopresin)和催产素(oxytocin)。相继又发现下丘脑另一些肽能神经元分泌黄体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)和生长抑素(SST)以及促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)。近代发现的脑肠肽均属这一概念之内。
b．递质共存(coexistence of transmitters)：过去认为一种神经纤维只释放一种神经递质。这种观念被视为固定不变的法则。因此，将释放ACh的神经纤维称为胆碱能纤维(cholinergic fiber)，将释放NE的神经纤维称为去甲肾腺素能纤维(norepinephrinergic fiber)。后来，随着对神经纤维的深入研究，发现一个神经元内可以有两种或两种以上的递质存在。例如5－HT与P物质共存(coexistance)，颈上神经节中释放NE的神经元可同时释放神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)。递质共存现象尤以经典的递质与肽类递质共存现象较为普遍。递质共存的生理意义较为复杂，这就是近年来提出的神经系统的化学编码(chemical coding)的概念。例如一种能释放二种或三种神经递质的神经纤维，可以采取空间上的编码方式(1、3；1、2；2、3)释放递质，也可以在时间上进行编码，即不同时间释放的递质的先后次序不同。各种编码含的信息也不相同。
2．外周神经递质(peripheral neurotransmitter) 主要有ACh和NE。此外，在胃肠中还发现有嘌呤类和肽类外周神经递质。这将在本章中“自主神经系”一节给以介绍。
(二)神经递质的代谢
1．合成(synthesis) 一些经典递质(如ACh和NE)是在神经末梢合成，而肽类(peptides)则是在胞体合成。经典递质的合成是由一系列酶反应而形成。例如NE合成的反应过程：
上述合成反应在末梢进行，但其需要的酶则由胞体合成后运输到轴突末梢。由于末梢小泡中包含有多巴胺β羟化酶，因此，反应最后一步合成NE，是在末梢小泡(vesicle)中进行的。多巴胺能神经元合成DA的过程与合成NE过程相同，只是当DA在胞浆中合成后，被小泡摄取并贮存。
ACh是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的催化作用下合成的。由于该酶存在于胞浆中，因此ACh在胞浆中合成后，由小泡摄取并贮存。
5－HT的合成以色氨酸(tryptophan)为原料，在胞浆内色氨酸羟化酶的作用下合成5－羟色氨酸，后者再经氨基酸脱羧酶作用而合成5－HT。合成的5－HT也是被小泡摄取而贮存的。
神经肽在胞体的合成是由DNA转录形成相应的mRNA，再经翻译(translation)过程形成相应的神经肽的前体(precursor)，经特异的酶剪切后便形成了不同的具有活性的神经肽。
2．贮存(storage) 神经递质合成后一般都被小泡(vesicle)摄取(uptake)后贮存起来。小泡中的神经递质浓度要比胞浆中高许多，因此，小泡从胞浆摄取递质时往往是一个主动转运(active transport)过程。此外，神经递质贮存在小泡中，可受到小泡膜的保护，以免遭受胞浆中酶的破坏。
3．释放(release) 在神经冲动(impulse)传到神经末梢时，使突触前膜除极，Ca2+由膜外进入膜内，使小泡(vesicle)移向突触前膜(presynaptic membrane)并与之接触而发生融合，然后破裂，以出胞(exocytosis)形式将神经递质释放到突触间隙(synaptic cleft)。这一过程中Ca2+由膜外进入突触前膜是必需的过程，因此将这一释放过程称为Ca2+依赖性释放。在神经生理实验中，如果能够证明某种化学物质是Ca2+依赖性释放，则说明这种化学物质是神经递质样的释放，而不是由于细胞膜的破坏由胞内流出来的。
4．失活(inactivation) 神经递质与突触后膜上受体结合而发挥生理效应后，立即被酶分解或被突触前膜重摄取(reuptake)入轴浆，从而终止其生物活性。ACh发挥生理效应以后，由存在于突触后膜或效应器细胞膜上的胆碱酯酶(cholinesterase)降解(degradation)后成为胆碱和乙酸而失活。NE在产生生理效应之后，大部分被突触前膜重摄取入轴奖，其余部分经效应器细胞内的儿茶酚氧位甲基移位酶(catechol-omethyl-transferase，COMT)和单胺氧化酶(monoamine oxidase，MA0)所降解。5－HT的失活过程和NE的失活相似。
根据神经递质的代谢过程，药理学上往往可用一些药物对神经递质的合成、贮存、释放、失活等各个环节的作用进行调控，以达到增强或降低该递质的功能。例如某递质的合成酶抑制剂(inhibitor)可降低该递质的合成，从而降低其功能；而某递质降解酶的抑制剂则可使该递质的降解(degradation)速度减慢，从而加强该递质的作用。小泡(vesicle)贮存抑制剂可抑制递质的贮存而使其在胞浆中被酶水解，也可达到降低该递质功能的目的。重摄取抑制剂则可使该种递质的重摄取(reuptake)减少，使其在突触间隙堆积，则可提高该递质的作用。事实上这些工具药已广泛应用于临床。
(三)神经递质的受体
受体(receptor)是指神经元(neuron)和效应器(effector)细胞膜上能与递质结合而产生特定生物学效应的特殊蛋白质。位于突触后膜或效应器细胞膜上的受体称为突触后受体(postsynaptic receptor)；位于突触前轴突末梢膜上的受体则称为突触前受体(presynaptic receptor)，这种受体也称为自身受体(autoreceptor)。某些药物与受体结合可产生与某些递质类似的生理效应，因此，可将这些药物称为某类受体的激动剂(agonist)或递质拟似剂(mimic)；另有一些药物，其化学结构与一些递质相似，也能与其相似的递质的受体相结合，但不产生这类递质能引起的生理效应，而仅是对受体的占据，从而使相应的递质不能与受体结合发挥效应。这类药物则称为受体阻断剂(blocker)或递质拮抗剂(antagonist)。
神经递质与受体的结合是有选择性的，即受体只能与一定的递质相结合。例如ACh只能与胆碱能受体相结合，ACh则不能与肾上腺素能受体相结合，这就是受体的选择性特性(selectivity)。但这种选择性又是相对的，即有些化合物在结构上与性质上与该种递质非常近似，也可与这种受体相结合。例如氨甲酰胆碱的结构与ACh近似，所以也可与胆碱能受体相结合。
受体(receptor)与神经递质(neurotransmitter)结合形成复合物，再通过受体后机制(第二信使系统)产生特定的生理效应(这将在“内分泌系统”一章详细介绍)。根据受体与特定的递质相结合，可将受体分类如下：
1．胆碱能受体 指能与ACh结合而发挥生理效应的受体。这类受体义分两种类型：
(1)M型受体：即毒蕈碱样受体(muscarinic receptor)。这类受体广泛分布于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上。由于它能与毒蕈碱(muscarine)结合并产生ACh样效应，故取其第一个字母而命名之。不同器官上的受体兴奋后，产生不同的副交感神经兴奋效应。包括心脏活动的抑制、支气管平滑肌收缩、胃肠道平滑肌收缩、膀胱逼尿肌收缩、消化腺分泌活动增强等，这些效应称为毒蕈碱样作用。阿托品(atropine)是M型受体的阻断剂(blocker)，可阻断M样作用。
正常情况下，ACh发挥作用后，很快就被受体部位的胆碱酯酶(cholinestrase)分解，而终止ACh的作用。有机磷是胆碱酯酶的抑制剂，当有机磷农药中毒时，患者可表现出流涎、支气管痉挛、大小便失禁以及瞳孔缩小等症状。这是由于有机磷能破坏胆碱酯酶，使效应器细胞膜上的ACh不能及时水解而蓄积所致。通常在抢救患者时，除采用大剂量的阿托品(atropine)阻断M受体以解除ACh样作用外，还需要联合使用像解磷定(pyraloximi methiodidum)胆碱酯酶复活剂，才能更有效地抢救患者。
(2)N型受体：即烟碱型受体(nicotinic receptor)。由于这种受体能与烟碱(nicotine)相结合而产生ACh样效应，故取名为N型受体。这类受体主要分布在躯体运动神经与骨骼肌形成的神经－肌肉接头后膜上，也存在于交感与副交感神经节处的突触后膜上。当ACh与其结合后，可产生烟碱样作用，表现为肌肉震颤、心动过速、血压上升等反应。N型受体可分为N1和N2两种亚型：N1存在于交感与副交感神经节中突触后膜上，N2存在于骨骼肌神经－肌肉接头后膜上。6－烃季胺(hexarnethonium)为N1型受体的阻断剂，因而阻断交感神经而使血压下降；而筒箭毒(curare)主要阻断N2型受体，也能阻断N1型受体，故可因神经－肌肉接头的传递被阻断而引起肌肉松弛，在临床上具有一定使用价值。
2．肾上腺素能受体 与儿茶酚胺类物质如NE、E相结合的受体均称为肾上腺素能受体(epinephrinergic receptor)。这类受体又分为α型和β型两种亚型。通常NE与α受体的亲和力要大于与β受体的亲和力，而E对β受体的亲和力要大于与α受体的亲和力。
血管平滑肌、子宫及瞳孔散大肌上的α受体与儿茶酚胺结合时，则表现为兴奋，引起这些肌肉的收缩；但消化道平滑肌上的α受体与儿茶酚胺结合时，则表现为抑制，使消化道平滑肌舒张。儿茶酚胺与β受体结合后产生的平滑肌效应则以抑制为主，表现为血管舒张、子宫舒张、消化道平滑肌及支气管平滑肌舒张；但心肌β受体兴奋时则是心率加快、心缩力加强。
α受体和β受体又可进一步分为α1和α2以及β1和β2等不同的亚型。突触后的α受体属于α1受体，α2受体为突触前受体。β1受体主要分布于心肌及脂肪组织，其作用为兴奋；β2受体则主要分布于平滑肌，其作用则是抑制性的，但分布于突触前膜的β2受体可能是兴奋性的。
不同的α受体和β受体均有其特异的阻断剂(blocker)，例如苯苄胺(dibenzyline)可选择性的阻断α1受体；育亨宾(yohimbine)则是特异的α2受体的阻断剂；而酚妥拉明(phentolamine)是一种非特异α受体阻断剂，对α1和α2受体均有阻断作用。心得安(propranolol)主要是β1受体的阻断剂，但也可阻断β2受体，而心得乐(butoxamine)对β1受体的阻断作用很小，对β2受体的阻断作用却很强。因此，临床在早期应用心得安时，可因它能阻断β1受体，降低心肌的代谢活动而治疗心绞痛；但又因它可阻断β2受体，引起支气管平滑肌痉挛而被淘汰。目前使用特异性较高的受体阻断剂心得宁(practolol)和阿替洛尔(atenolol)，则可避免因阻断β2受体所引起的副作用。
在神经系统中α2和β2受体属于突触前受体(presynaptic receptor)，分布于肾上腺素能神经末梢的突触前膜上。当神经冲动到达末梢引起释放时，根据NE释放量的多少可分别激活这两种突触前受体。当NE少量释放时，则低浓度的NE可激活突触前β2受体，促进NE的释放，起正反馈(positive feedback)作用；当NE释放量多时，则高浓度的NE激活突触前α2受体，使NE释放量减少，起负反馈(negative feedback)调节作用。
3．其他递质的受体 中枢神经系统中除以上两种受体外，还有多巴胺受体(DAreceptor)、5－羟色胺受体(5－HT receptor)、γ－氨基丁酸受体(GABA receptor)、甘氨酸受体(Gly-receptor)以及阿片受体(opiate receptor)。这些受体都可再分为多种亚型。例如5－HT有7种亚型，而其中5－HT1受体又可进一步分为5－HT1A、5－HT1B、5－HT1C和5－HT1D等亚亚型。阿片受体可分为k、μ、δ等亚型。各种亚型受体均有其独特的结构以及独特的生理功能。各种亚型受体也都分别有其特异的激动剂(agonist)和拮抗剂(antagonist)。