化脓性脑膜炎
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第412页（7841字）
化脓性脑膜炎(purulent meningitis)是小儿时期常见的由化脓性细菌引起的中枢神经系统急性感染性疾病，以婴幼儿发病居多。迄今对本病的诊治虽已有很大进展，但其病死率及神经系统后遗症仍然较多，因此在儿科临床工作中凡见到婴幼儿发热伴有意识状态改变、易激惹及外周循环不良者，均应注意除外本病。
【病因】
1．病原菌 常见的致病菌有脑膜炎双球菌，流感嗜血杆菌及肺炎链球菌等，随发病年龄而异。新生儿时期和出生 ＜2个月患儿以革兰阴性细菌(大肠杆菌和绿脓杆菌)，B组溶血性链球菌，金黄色葡萄球菌等为主，偶见由b型流感嗜血杆菌致病者；出生2个月至儿童时期则以流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌和肺炎链球菌致病为主；＞12岁小儿由脑膜炎双球菌或肺炎链球菌致病者多见。
2．机体的免疫与解剖缺陷 年龄幼小，先天性免疫球蛋白、补体和备解素系统缺陷，脾功能异常，长期使用肾上腺皮质激素等均可导致机体免疫功能低下；先天性或获得性神经与皮肤的解剖异常如皮肤窦道或脑脊膜膨出等均可使脑脊液与外界交通。以上两种情况导致小儿机体防御能力减低，使一些平时少见的致病菌如表皮葡萄球菌、绿脓杆菌等在任何年龄均可致病。
【流行病学】
任何年龄均可发病，90%以上病例在出生1个月～5岁发生。主要是经呼吸道分泌物或飞沫传播。与本病患儿的密切接触、居室拥挤、通风不良、非母乳喂养的幼婴等都是导致罹患本病的因素。
脑膜炎双球菌所致者多在冬春季发病。散发或局部地区的病例多由其B、C、Y组感染所致，其A、C组则常造成流行。患儿家中成员同时发病者约占1%，较一般人群发病率高1000倍；日托机构发生本病患儿后，发生继发病例的危险度为1/1000。
b型流感嗜血杆菌脑膜炎多发生在出生2个月～2岁小儿，50%的病例在1岁以内发病，多见于冬季。
肺炎链球菌的1、3、6、7、14、17、18、19、21及23血清型均可导致化脓性脑膜炎，多在冬季发病。其发病率在国外为1/10万～3/10万；北京儿童医院报告占化脓性脑膜炎的第3位。主要发生在1岁以内婴儿，中耳炎、鼻窦炎、肺炎及各种机体免疫与解剖缺陷均可诱发本病。
【病理】
全部脑组织表面和脑底、脑沟、脑裂、基底池以及脊髓表面均有不同程度的炎性渗出物覆盖。软脑膜和蛛网膜均普遍受累，可见到硬膜下积液和脑室膜炎症。有广泛的血管痉挛、血管周围及内膜下的炎性中性粒细胞浸润，重者可有血管壁坏死而出血，若发生血管梗阻则可造成脑细胞缺氧缺血、死亡或脑梗塞。上述的血管病变、缺血缺氧。
脑实质炎症、脑水肿、颅内压增高和由脑组织消耗葡萄糖过多导致乳酸累积所造成的中毒性脑病变等在临床上即可表现为意识障碍、惊厥等，颅神经、运动神经和感觉神经均可受累而产生相应的临床神经系统体征。
脑膜的广泛炎症病变往往累及邻近脑实质，使神经细胞死亡、促使细胞因子释放和毛细血管通透性增加，炎症更使脑脊液在脑室系统内流动受阻和蛛网膜绒毛重吸收脑脊液障碍，这些都导致脑细胞和间质水肿以及颅内压增高。伴发的抗利尿激素不适当分泌(SIADH)更可进一步加重脑水肿。小儿化脓性脑膜炎病例中约有5%可见脑疝综合征，此时多伴有脑脓肿，硬膜外或硬膜下积液及颅内压增高。血管通透性增高及硬脑膜的毛细血管和静脉中含炎症白蛋白液体的漏出可使脑脊液中蛋白质含量增高，亦可导致硬膜下积液。
【发病机制】
化脓性脑膜炎多数是由体内感染灶(如上呼吸道炎症等)的致病菌通过血行即菌血症播散所致。细菌进入血循环后，其荚膜可干扰网状内皮系统的调理吞噬作用，且未经免疫的机体缺少 IgA 或 IgM 荚膜抗体，或有备解素系统等其他免疫缺陷者更无法克服细菌荚膜的抗吞噬作用。继之，细菌通过侧脑室脉络丛及脑膜，播散至脑脊液及蛛网膜下腔并迅速繁殖。革兰阴性菌细胞壁脂多糖(内毒素)和肺炎链球菌细胞壁成分磷壁酸和肽聚糖等均可造成显着炎症反应，并促使局部产生肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素-1(IL-1)，前列腺素-2(PGE2)等细胞因子，从而导致中性粒细胞浸润、血管通透性增加、血脑屏障改变和血栓形成等病理变化。这些由细胞因子诱导的炎症反应在脑脊液已无菌后仍可继续存在，这可能是化脓性脑膜炎发生慢性炎症性后遗症的原因之一。
少数化脓性脑膜炎亦可由邻近组织的感染扩散所致，如鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、皮样囊肿通道、眼眶蜂窝织炎，颅或脊柱骨髓炎，穿通性脑外伤，脑脊膜膨出感染等。
【临床表现】
1．发病 化脓性脑膜炎的起病可分为两种：①骤发起病者可迅速呈现进行性休克。皮肤出血点或淤斑、意识障碍和弥散性血管内凝血的征候等，多系脑膜炎双球菌感染所致的危重暴发型，若不及时治疗可在24h内死亡。②亚急性起病者多为流感嗜血杆菌或肺炎链球菌性脑膜炎，于发病前数日常有上呼吸道炎症或胃肠道症状，凡在起病即给予抗生素治疗的化脓性脑膜炎均可呈亚急性病程。
2．症状和体征 除有前驱呼吸道感染征候外，主要症状为突起高热，年长儿可诉头痛、肌肉关节痛、精神萎靡；小婴儿表现易激惹、不安、目光凝视等。脑膜炎双球菌脑膜炎可见多数皮肤出血点，暴发型者可在发病后不久即出现血压下降，休克及皮肤大片淤斑，常并发弥散性血管内凝血(DIC)。其他致病菌所致化脓性脑膜炎有时也可有各种皮疹或出血点，皮肤脑性划痕实验阳性。
神经系统表现有：①脑膜刺激征，如颈抵抗，Brudzinski征和Kernig征阳性。②颅内压增高：头痛，呕吐，婴儿有前囟饱满、颅缝增宽，患儿表情淡漠、意识状态改变，重者呼吸、循环功能受累，甚至昏迷，出现脑疝。③部分或全身性惊厥发作，可在20%～30%的患儿中出现，以流感嗜血杆菌及肺炎链球菌脑膜炎多见。④限局性神经系统体征：部分患儿出现Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、脑神经受累或肢体瘫痪症状。⑤无并发症的患儿多无视神经乳头水肿，若有则提示可能已有颅内脓肿，硬膜下积脓或静脉窦栓塞等发生。
新生儿脑膜炎起病时的表现与败血症相似，足月儿可有发热或体温波动，早产儿体温不升；呼吸暂停、心率慢、发绀、呕吐、哭声呈高调，逐渐呈现休克征象；神经系统表现嗜睡。
前囟饱满或凸起、呈局限或全身性隐匿性惊厥、颈抵抗，极少数自发病起即有颅内压增高征。
【并发症】
化脓性脑膜炎在治疗过程中可出现神经和其他系统并发症。
1．硬脑膜下积液 约30%化脓性脑膜炎患儿发生硬膜下积液，但其中85%～90%可无症状。1岁以内婴儿患者及流感嗜血杆菌脑膜炎较多见。其特点为：①化脓性脑膜炎在治疗中体温不退，或热退数日后复升。②病程中出现进行性前囟饱满、颅缝分离、头围增大、呕吐、惊厥、意识障碍等。应进行颅透光检查，必要时做 CT扫描。确诊后可经前囟做硬膜下穿刺放液，积液应做常规检查和涂片找细菌。正常情况下硬膜下积液＜2ml，蛋白质定量＜0．4g/L。并发硬膜下积液时，液体量增多，少数可呈脓性。
2．脑性低钠血症 由于炎症累及下丘脑和垂体后叶，30%～50%患儿可发生抗利尿激素不适当分泌，临床呈现低钠血症和血浆渗透压降低，使脑水肿加重而产生低钠性惊厥和意识障碍加重，甚至昏迷。
3．脑室管膜炎 多见于诊断治疗不及时的革兰阴性杆菌感染所致的婴儿脑膜炎患者，常造成严重后遗症。患儿往往在治疗中发热不退，惊厥频繁、前囟饱满，CT可见脑室稍扩大；脑室穿刺检查脑脊液，如白细胞数＞50×106/L、糖＜1．6mmol/L、或蛋白质＞400mg/L时，即可诊断。
4．脑积水 炎症渗出物阻碍脑脊液循环可导致交通性或非交通性脑积水。
5．其他 脑神经受累可产生耳聋、失明等。脑实质病变可产生继发性癫痫和智力发育障碍。
【实验室检查】
1．外周血象 白细胞总数明显增高，可达20×109/L～40×109/L；分类以中性粒细胞为主，占80%以上；在感染严重时，白细胞总数有时反而减少。
2．脑脊液检查 典型化脓性脑膜炎的脑脊液压力增高，外观浑浊，白细胞总数显着增多，＞1000×106/L，以中性粒细胞为主；糖含量显着降低，常 ＜1．Lmmol/L，甚至测不出；蛋白质含量增高，多在1000mg/L以上。对少数处于病程早期的患儿临床已有症状而脑脊液中未见白细胞增多或仅有轻度增多者应再次复查，但严重致死性脑膜炎也可有类似表现，须加以注意。
脑脊液涂片革兰染色寻找细菌是明确脑膜炎病因的重要方法，是否能找到细菌取决于细菌量，若细菌 ＜103CFU(colonyform unit)/ml，则阳性率仅为25%；若＞105CFU/ml，则阳性率可达95%；通常阳性率应为70%～90%。当涂片革兰染色找不到细菌时，可用丫啶橙(ac-ridineorange)将细菌 DNA染色，在荧光显微镜下观察细胞形态。但最终确定病原菌仍需依靠脑脊液细菌培养。
3．其他实验室检查方法
(1)血培养：化脓性脑膜炎时，血培养不一定获阳性结果，但仍是明确病原菌的重要方法。新生儿化脓性脑膜炎的血培养阳性率甚高。
(2)皮肤淤斑涂片：涂片找菌是脑膜炎双球菌脑膜炎病因诊断的方法之一。
(3)脑脊液特殊检查：如对流免疫电泳法(countercurrent immuno-electrophoresis，CIE)可快速确定脑脊液中的流感嗜血杆菌，肺炎链球菌和脑膜炎双球菌A、C、Y、W135等。乳胶颗粒凝集法(latexaggfuti-nation)较 CIE更敏感，除以上3种细菌外还可快速检出 B组链球菌。脑脊液中C一反应蛋白及肿瘤坏死因子(TNF)等水平增高可以辅助诊断。
(4)头颅CT扫描 急性化脓性脑膜炎通常不需做CT检查，但对于有显着颅内压增高、出现局限性神经系统异常体征、治疗中持续发热、头围增大等情况而疑有并发症的患儿应进行CT检查，以便及时处理和随访。
【诊断】
早期正确的诊断和治疗是决定预后的关键。因此对于有发热并伴有一些神经系统异常症状体征的患儿应及时进行脑脊液检查，以明确诊断。有时在疾病早期菌血症时脑脊液常规检查可正常，此时脑脊液或血中细菌培养已可为阳性，因此一日后应再次复查脑脊液。在就诊前已经过短程、不规则抗生素治疗的化脓性脑膜炎患儿，其脑脊液细胞数可能不多且以淋巴细胞为主，涂片及培养细菌均可为阴性，此时必须结合病史、治疗过程和临床症状体征等谨慎判断。
即刻进行腰穿的禁忌证：①颅内压增高征明显。②严重心肺功能受累和休克。③腰穿部位皮肤感染。对颅内压增高的患儿必须进行腰穿时，可先静脉注射甘露醇，减低颅内压后30min再行腰穿，以防发生脑疝。
【鉴别诊断】
各种非化脓性病原菌引起的脑膜炎与化脓性脑膜炎在临床表现方面有很多相似之处，主要依靠脑脊液常规及细菌学检查结果鉴别。经过不规则抗生素治疗的化脓性脑膜炎患儿的脑脊液中，蛋白质和糖含量可有一定变化，尤其是细胞数可减少，分类也有改变，涂片找细菌及细菌培养阳性率显着降低。应结合病史、症状与体征和脑脊液的抗原特殊检查结果等综合分析。
1．病毒性脑膜炎 除有一般脑膜炎征候外，全身感染中毒症状不重。脑脊液外观清亮，细胞数可自0～数百个，以淋巴细胞为主，糖及蛋白质含量多正常，细菌学检查阴性。
2．结核性脑膜炎 多数起病较缓(婴儿也有急性起病者)，常有结核接触史和肺部等处结核病灶。脑脊液外观呈毛玻璃状，细胞数多 ＜500个，以淋巴细胞为主(早期可有短时期中性粒细胞为主)，糖含量减少，蛋白含量增高；涂片无化脓性细菌可见，抗酸染色可找到结核菌，细菌培养或动物接种可进一步证实。
3．脑膜炎双球菌脑膜炎 该类化脓性脑膜炎具有流行性，属于我国法定传染病，需及时诊治并采取预防措施。本病多在冬、春季节发生，且皮肤多有出血点或淤斑，必须依靠细菌学检查肯定诊断。4．Mollaret脑膜炎 病因不明，反复多次发生的无菌性或化脓性脑膜炎。脑脊液中可找到Mollaret细胞，无阳性细菌学检测结果，用肾上腺糖皮质激素治疗有效。应与复发性脑膜炎鉴别。
【治疗】
1．抗生素治疗
(1)用药原则：化脓性脑膜炎病情严重、进展迅速，应及早采用抗生素静脉注射治疗；脑脊液细菌培养阳性时，应做药物敏感实验，以选用可穿透血-脑屏障的高脂溶性低分子量抗生素，使在脑脊液中达到杀菌水平；混合用药时，应注意药物的相互拮抗作用。
(2)病原菌尚未明确时的初始治疗：任何年龄患儿均可选用氨苄青霉素每日300mg/kg和氯霉素每日100mg/kg；或氨苄青霉素与大剂量青霉素(每日40万～80万U/kg)。由于流感嗜血杆菌等致病菌对青霉素类药物有抗药性，氯霉素又可发生骨髓抑制及婴儿灰色综合征等，故目前主张选用头孢曲松钠(ceftriaxone)每日100mg/kg，或头孢噻肟钠(cefotaxime)每日200mg/kg治疗。对始终未明确病原菌的化脓性脑膜炎患儿应继续以上治疗10～14d，如疗效不好，应注意除外脑内合并症。
(3)病原菌明确后的治疗和疗程：应参照细菌药物敏感实验结果选用抗生素。
1)新生儿脑膜炎：B组链球菌脑膜炎可采用氨苄青霉素或青霉素，疗程不少于14～21d；大肠杆菌、绿脓杆菌、金葡菌脑膜炎可用头孢呋辛钠(cefuroxime)治疗，至少3周或至脑脊液无菌后2周，也可联合应用氨苄青霉素和庆大霉素等。
2)流感嗜血杆菌性脑膜炎：对青霉素敏感又无并发症者可用氨苄青霉素；如耐药则改用第二三代头孢霉素，疗程不少于2～3周。
3)肺炎链球菌脑膜炎：无合并症、又对青霉素敏感者可选青霉素每日30万～60万U/kg，静脉分次注射，不少于2～3周；对青霉素中度耐药者选用头孢曲松钠；高度耐药者选用万古霉素和(或)氯霉素。
4)脑膜炎双球菌性脑膜炎：无合并症者以青霉素每日30万U/kg静脉注射，7～10d；少数患儿对青霉素耐药者可改用第二三代头孢霉素。在疗程中，对无并发症的流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌和肺炎链球菌脑膜炎患儿不需反复进行脑脊液检查，仅在临床症状消失、接近完成疗程时需检查一次，若已正常，用药至规定疗程时即可停药；但对革兰阴性杆菌所致的新生儿脑膜炎，如治疗后临床无好转，或好转后又恶化者，应及时复查脑脊液并做颅透光或CT检查。
2．其他对症和支持治疗
(1)病初数日应严密观察各项生命体征、意识、瞳孔和血液电解质浓度，注意保证水电解质平衡。
(2)及时处理高热、惊厥和感染性休克等。
(3)及时处理颅内压增高，预防发生脑疝。
(4)除脑膜炎双球菌脑膜炎外，在使用抗生素的同时，可每日静脉注射地塞米松0．6mg/kg，共3～5d，以减轻因抗生素快速杀菌所产生的内毒素对细胞因子调节的炎症反应的促进作用，有利于退热。
(5)并发症的治疗：①硬膜下积液：少量液体不必穿刺，积液多时应反复进行穿刺放液，一般每次不超过20～30ml，多数病例可经此治疗痊愈；少数病例为硬膜下积脓，除穿刺放液外，需根据病原菌注入相应抗生素，必要时进行外科处理。②脑室管膜炎：除全身抗生素治疗外可做侧脑室控制性引流，减轻脑室内压，并注入抗生素。③脑性低钠血症：适当限制液体人量，酌情补充钠盐。
【预防】
加强卫生知识宣传，可开展以下措施：①抗生素类药物预防：流感嗜血杆菌脑膜炎患儿痊愈出院前应服用利福平4d，每日20mg/kg，凡家中有＜4岁小儿接触者，则全家成员均应同样服用；脑膜炎双球菌脑膜炎患儿的全部接触者均应使用利福平(每日20mg/kg)，或磺胺类药物2d。②被动免疫预防：已有的疫苗为抗脑膜炎双球菌 A、C、Y、W135型者，尚无抗B型者。国内已有脑膜炎双球菌荚膜多糖疫苗，可在流行地区接种。