儿童期糖尿病
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第355页（8937字）
糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由于胰岛素缺乏所造成的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱症。儿童期原发性糖尿病有以下数种：①Ⅰ型糖尿病：是由于胰岛β细胞遭致破坏、胰岛素分泌绝对不足所造成，必须使用胰岛素治疗，故又称为胰岛素依赖型，98%儿童期糖尿病例属于此型。②Ⅱ型糖尿病：是β细胞分泌胰岛素不足和(或)靶细胞对胰岛素不敏感所致，在儿童期发病者甚少。③青年成熟期发病型(maturityonset diabetes of youth，MODY)：这是一种常染色体显性遗传的β细胞功能缺陷症，甚罕见。继发性糖尿病大多由一些罕见疾病所引起，如：21-三体、Turner、Klinefelter、Cushing等综合征，囊性纤维化(cysticibrosis)、胱氨酸病和珠蛋白生成障碍性贫血等疾病都可导致糖尿病，但在儿童期发病者甚罕见。我国儿童糖尿病发病率为0．6/10万左右，与日本等亚洲国家相近，显着低于欧美国家。本病在北方比较多见，发病高峰在学龄前期和青春期，婴儿发病者甚少。
本节主要叙述Ⅰ型糖尿病。
【病因】
糖尿病是自身免疫性疾病，虽然其发病机制迄今尚未完全阐明，目前已肯定了一些因素对发病的决定性作用。
1．遗传易感性 这种对Ⅰ型糖尿病的遗传易感性是多基因、按非孟德尔方式遗传的，因此仅5%～10%的同代亲属成员会发病，单卵孪生子同患糖尿病者亦仅30%～50%。许多遗传标志曾被认为是潜在的“易感性基因”，但目前仅证实位于第6号染色体短臂上的主要组织相容复合体(MHC)基因与这种易感性有关：90%以上的Ⅰ型糖尿病患者具有其编码的Ⅱ类抗原HLA-DR3、DR4；HLA-DQβ链的第57位如为非门冬氨酸，则易感性骤增；某些HLA-DQAI、-DQBI等位基因与Ⅰ型糖尿病密切关联。但这种遗传易感性基因在不同的种族间还有一定差别，现正进一步研究中。
2．自身免疫反应 近10余年来的资料表明：约67%～88%新诊断的 Ⅰ型糖尿病例的胰腺有胰岛炎(Tnsulitis)病理改变；刚起病的患儿中约70%～80%胰岛细胞自身抗体(ICA)阳性，32%～37%胰岛素自身抗体(IAA)阳性，大多数患儿还具有谷氨酸脱羧(GAD)自身抗体；部分患儿还具有胰岛素受体自身抗体(IRAb)、胰岛β细胞膜自身抗体(ICSA)等。免疫系统对自身组织的攻击无疑是发生Ⅰ型糖尿病的病理生理基础。
3．环境触发因素 机体免疫系统为什么对胰岛β细胞自身抗原发动攻击的详细机制尚不清楚，推测是由于病毒感染(如风疹、腮腺炎、柯萨奇病毒)、化学毒素(如亚硝胺)。
饮食(如牛奶)、胰腺遭致缺血损伤等因素先造成细胞受损，向细胞外液区释放出胞浆内和细胞膜的不能被识别的抗原，这类抗原与巨噬细胞提供的HLA11类抗原结合后与T细胞表面受体(TC)构成了“抗原-HLA11类抗原-TCR 复合物”。后者再激活T辅助细胞，通过其大量分泌的IL-1、-2、-6、IFN和TNF等细胞因子促使B淋巴细胞产生相应的各种自身抗体，在进一步杀伤β细胞的同时更多的释出自身抗原，再次激发更强的自身免疫反应。如此周而复始，造成β 细胞不断被破坏、消亡。当90%以上的β细胞被破坏后，其残存的胰岛素分泌功能即不足以维持机体的生理需要，临床遂出现糖尿病征象。从自身免疫反应被激发到Ⅰ型糖尿病发病须经历数年至数10年不等的漫长时间。
综上所述，Ⅰ型糖尿病的发病是由于某些HLA型赋予了机体对自身免疫性疾病的易感性，病毒感染或其他因子则触发易感者产生由细胞和体液免疫反应都参与的自身免疫过程，最终破坏了胰岛β细胞，使其分泌胰岛素的功能衰竭所致。临床上也屡见1型糖尿病与桥本甲状腺炎、Addison病等其他自身免疫性内分泌病并存的病例。
【病理】
主要病理变化为胰岛β细胞数量明显减少；在临床发病早期即已有80%～90%卵细胞遭受破坏，胰岛呈现纤维化和萎缩，且有大量淋巴细胞浸润。分泌胰高糖素的α细胞和其他细胞则呈相对增生现象。
【病理生理】
人体中有6种涉及能量代谢的激素：胰岛素、胰高糖素、肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇和生长激素，胰岛素为其中惟一促进能量储存的激素，其他5种在饥饿状态时都促进能量释放，因而称为反调节激素。Ⅰ型糖尿病患儿β细胞遭受破坏，胰岛素分泌不足或完全缺如是造成代谢失衡的主要原因，随着胰岛素不足而分泌增加的反调节激素类也加剧了Ⅰ型糖尿病的代谢紊乱。
正常人在摄食后，血中胰岛素随着血糖增高而增加，它促进葡萄糖、氨基酸和钾离子的膜转运；促进糖的利用和蛋白质合成；促进肝、肌肉和脂肪组织储存多余的能量；抑制肝糖原和脂肪的分解。在两餐之间(饥饿状态)，血中胰岛素浓度甚低，反调节激素增高，使机体动用葡萄糖以外的能源，将储存能量转变为释放能量。糖尿病患儿的胰岛素分泌不足或缺如，使葡萄糖的利用(进入细胞)量减少，而增高的胰高糖素、生长激素和皮质醇等却又促进肝脏糖原分解和葡糖异生作用，脂肪和蛋白质分解加速，结果是血糖和细胞外液渗透压增高、细胞内液向细胞外转移。当血糖浓度超过肾阈值10mmoL/L(180m/dl)时，即产生糖尿。自尿液排出的葡萄糖量可达200～300g/d，导致了渗透性利尿，临床出现多尿症状，每日约丢失水分3～5L、钠和钾200～40mmoL，因而造成严重的电解质失衡和慢性脱水。作为代偿，患儿呈现渴感增强、饮水增多；又因为组织不能利用葡萄糖、能量不足而产生饥饿感，引起多食。胰岛素不足和反调节激素的增高也促进了脂肪分解过程，使血循环中脂肪酸增高，肌肉和胰岛素依赖性组织即利用这类游离脂肪酸供能以弥补细胞内葡萄糖不足，而过多的游离脂肪酸在进入肝脏后测在胰高糖素等生酮激素的作用下加速氧化，导致乙酸辅酶 A 增加，其程度超过了机体三磷酸循环的氧化代谢能力，因此乙酸乙酸，β羟丁酸和丙酮酸等酮体长期累积在各种体液中，形成酮症酸中毒。
上述血渗透压升高、水和电解质紊乱以及酮症酸中毒等代谢失常最终都严重损伤中枢神经系统的功能，甚至导致意识障碍或昏迷。
【临床表现】
儿童糖尿病起病较急骤，多数患儿有多尿、多饮、多食和体重下降(三多一少)等典型症状。但在婴幼儿期发病的患儿，其多尿、多饮症状常不易被觉察；亦有因晚间遗尿而就诊者。消瘦、精神不振，倦怠乏力等体质显着下降症状在病史较长的年长患儿中颇为突出。
约有40%糖尿病患儿在就诊时即处于酮症酸中毒状态，这类患儿常因急性感染、过食、诊断延误或诊断已明确但突然中断胰岛素治疗等因素诱发。幼年患儿的发生率较年长儿为高。起病甚急，进食减少，恶心呕吐，腹痛，关节或肌肉疼痛，迅速出现脱水和酸中毒征象：皮肤黏膜干燥，皮肤充实度降低，呼吸深长，呼气中带有酮味。脉搏细速，血压下降，体温不升，随即出现嗜睡、淡漠甚至昏迷状态。初次因酮症酸中毒症状就诊者常易被误诊为肺炎、败血症、急腹症或脑膜炎等。通常血糖在酮症酸中毒时甚高，但也有少数患儿因长时期进食不足，血糖仅为11．1mmol/L(200mg/dl))左右。血气分析可显示不同程度的代谢性酸中毒；血清钠、氯低于正常，而血清钾在未治疗前大都正常。血和尿液中酮体均明显增高，血白细胞总数增高。
少数患儿起病较缓慢，以精神呆滞、软弱、体重下降等为主，可持续数周之久。病程久而且治疗不当的患儿常见生长发育受影响而身材矮小，肝脏因脂肪浸润而肿大(Mauriac综合征)。
【实验室检查】
(一)尿检查
1．尿糖定性 未经治疗的患儿尿糖应为阳性，其呈色强度可粗略指示血糖水平。在对糖尿病患儿进行胰岛素治疗过程中，应监测尿糖变化，以判断饮食和胰岛素用量是否恰当。通常分段收集一定时间内的尿液以了解24h内尿糖的变动情况：如晨8时至午餐前；午餐后至晚餐前；晚餐后至次展8时等。餐前半小时排尿后再留存的尿液进行尿糖测定更有助于胰岛素剂量的调整。
2．尿酮体 在糖尿病伴有酮症酸中毒时呈阳性。
3．尿蛋白 微量蛋白尿不能被常规方法检出，为要及时了解肾脏继发病变，应选用较敏感方法对患儿定期检测尿蛋白。
(二)血液生化检测
1．血糖测定 空腹全血或血浆血糖浓度分别＞6．7mmol/L、7．8mmol/L(120mg/dl，140mg/dl)；或当患儿有“三多一少”症状、尿糖阳性时，其任意血样(非空腹)的血糖＞11．1mmol/L(200mg/dl)者即可诊断为糖尿病。
2．血清胆固醇、三酸甘油酯和游离脂肪酸明显增加，经适当治疗后可使之降低，故定期检测血脂水平有助于判断病情控制情况。
3．血气分析 酮症酸中毒在儿童糖尿病患儿中发生率甚高，当血气分析显示患儿血pH＜7．30(即 CH＞40nmol/L)，HCO3-＜15mmo/L时，即证实有代谢性酸中毒存在。
4．糖化血红蛋白HbA1c)测定 自红细胞生成至衰老死亡整个过程中，其血红蛋白珠蛋白β链N 端可与血液中的葡萄糖牢固结合，形成HbA1c，这是一个不需酶参与的缓慢过程，且其合成量与血糖浓度成正比。因此，HbA1c可作为患儿病情在以往2～3个月期间是否获得满意控制的指标：正常人HbA1c＜7%；治疗良好的糖尿病患儿应＜9%，如＞12%时则表明治疗不当。
(三)葡萄糖耐量试验
仅用于无明显临床症状、尿糖偶尔阳性而血糖正常或稍增高的患儿。通常采用口服葡萄糖法：试验当日自0时起禁食；在清晨按1．75g/kg口服葡萄糖，最大量不超过75g，每克加水2．5ml，于3～5min内服完；在口服前0分)和服后60、120和180min，各采静脉血测定血糖和胰岛素含量。正常人0min血糖＜6．2mmol/L(110mg/dl)，人口服葡萄糖后60和120min时血糖分别低于10．0和7．8mmol/L(180和140mg/dl)；糖尿病患儿的120分钟血糖值＞11mmol/L(200mg/dl)，且血清胰岛素峰部下。
【诊断和鉴别诊断】
典型病例的诊断并不困难。对仅有口渴，消瘦或遗尿症状的患儿；或有糖尿病家族史者；或不明原因的脱水酸中毒患儿都应考虑本病的可能性，避免误诊。本病应与下列情况鉴别。
(一)其他还原糖尿症 尿液中果糖和戊糖等其他还原糖均可使班氏试液呈色，用葡萄糖氧化酶法检测尿液可以鉴别。
(二)非糖尿病性葡萄糖尿症 有些先天性代谢性疾病如 Fanconi综合征、肾小管酸中毒、胱氨酸尿症或重症重金属中毒等患儿都可发生糖尿，鉴别主要依靠空腹血糖测定，必要时可进行糖耐量试验。
(三)婴儿暂时性糖尿病病因不明，可能与胰岛β细胞胞功能发育不够成熟有关，多数在出生后6周内发病。表现为发热、呕吐、体重不增，脱水等症状；血糖增高，尿糖和酮体阳性，可持续数周。经补液等一般处理，或给予少量胰岛素(IU/kg)即可恢复。对这类患儿应该进行长期随访，以与本病鉴别。
(四)其他发生田中毒、昏迷的情况 如尿毒症、低血糖症和急腹症等。
【治疗】
儿童期1型糖尿病的治疗目的应是：消除临床症状，特别对酮症酸中毒尤应积极处理；纠正代谢紊乱，力求病情稳定；使患儿获得正常生长发育，保证其正常的生活活动。
(一)酮症酸中毒的治疗 酮症酸中毒迄今仍然是儿童糖尿病急症死亡的主要原因。
对每一例糖尿病酮症酸中毒都必须针对高血糖、脱水、酸中毒、电解质紊乱和可能并存的感染等方面制定综合治疗方案。密切观察病情变化、血气分析和血、尿液中糖和酮体等的变动情况，随时采取相应措施、避免医源性损害。
1．液体治疗 酮症酸中毒时细胞外液容量减少，脱水量约为100ml/kg(10%)，多数是等渗性脱水，制定输液计划时，常以此为依据。输液后可使患儿尿量增多，同时，亦增加了尿糖排出，有利于降低血糖。通常在输液开始的第1小时，都按20ml/kg自静脉快速输入0．85%氯化钠溶液，以纠正血容量、改善血循环和肾功能。在第2～3h，即换用0．45%氯化钠溶液，按10ml/kg液量静脉滴注。当血糖 ＜17mmol/L(300mg/dl)后，可改用含有0．2%氯化钠的5%葡萄糖液静脉滴注，要求在首12h内至少补足累积损失量的一半。在此后的24小时内，可视情况按60～80ml/kg静脉滴注同样溶液，以供给生理需要量和补充继续丢失液量。
患儿在输液开始前血清钾均较偏高，随着液体的输入，特别是应用胰岛素后，血钾迅速下降。因此，在患儿开始排尿后应立即在输入液体中加入氯化钾溶液，一般按每日2～3mmol/kg(150～225mg/kg)补给，输入的浓度不得＞40mmol/L(0．3g/dl)，并应定时监测心电图或血清钾浓度。酮症酸中毒时，磷亦有缺损，导致2，3—二磷酸甘油酸合成不足，增强了血红蛋白与氧的亲和力，使组织得不到足量氧而增加乳酸在组织中的累积，故在治疗中应适当补给磷酸钾。
为了避免发生脑细胞酸中毒和高钠血症，对酮症酸中毒不宜常规使用碳酸氢钠溶液，仅在血 pH＜7．1、HCO3-＜12mmol/L 时，始按2mmol/kg给予1．4%碳酸氢钠溶液静脉滴注，先用半量，当 pH≥7．2时即停用。
2．胰岛素治疗 现多数常规采用小剂量胰岛素静脉滴注，先自静脉注射0．1U/kg正规胰岛素(RI)，然后按每小时0．1U/kg计算，将正规胰岛素25U加入等渗盐水250ml中(0．1U/ml)，用微量输液泵自另一静脉途径缓慢按需输入。输入1～2h后应复查血糖以调整输入量。当血糖＜17mmol/L时，应将输入液体换成含0．2%的氯化钠的5%葡萄糖液，并停止静脉滴注胰岛素，改为正规胰岛素皮下注射，每次0．25～0．5U/kg，每4～6h1次，直至患儿开始进食、血糖稳定为止。
3．控制感染 酮症酸中毒常并发感染，必须在急救同时采用有效抗生素治疗。
酮症酸中毒在处理不当时，可引起脑水肿，低血糖，低血钾，碱中毒，心功能或肾功能衰竭等情况，因此在整个治疗过程中必须严密观察、随时修正治疗计划，避免因处理不妥而加重病情。
(二)长期治疗措施
1．饮食管理 食物的热量要适合患儿的年龄、生长发育和日常活动的需要，每日所需热量(卡，x41189=kJ)为1000+(年龄 x80～100)，对年幼儿宜稍偏高。饮食成分的分配为：蛋白质15%～20%；碳水化合物50%～55%；脂肪30%。蛋白质成分在3岁以下小儿应稍多，其中一半以上应为动物蛋白。碳水化合物最好以米饭为主，因为米饭造成的血糖波动远较面粉或土豆等制品为小，蔗糖等精制糖应该避免。脂肪应以植物油为主。
全日热量分为三餐，分别占1/5、2/5、2/5，并由每餐中留少量食物作为餐间点心。每日进食应定时，饮食量在一段时间内应固定不变。
2．胰岛素的应用 有正规胰岛素(RI)，中效的珠蛋白胰岛素(NPH)和长效的鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)等3类制剂可供选择。PZI在儿童中甚少单独应用。应用方案：新诊断的患儿一般用量为每日0．5-1．0U/kg。目前多数采用每日皮下注射两次的方案：全日所需总量的2/3在早餐前30min注射，1/3在晚餐前30min注射；每次注射用 NPH和RI按2∶1或3∶1混合(或将RI和PZI按3∶1或4∶1混合使用)；每次尽量用同一型号的1ml注射器，按照先RI、后NPH顺序抽取药物，混合后注射。根据尿糖检测结果，每2～3d调整剂量1次，直至尿糖呈色试验不超过“++”。如在治疗过程中由患儿或家长在家庭中定时用纸片法监测末梢血糖值，更有利于控制病情。
(二)注射部位：应有计划地选择上臂、大腿和腹壁等不同部位按顺序轮番注射，1个月内不要在同一部位注射2次，以防止日久皮肤组织萎缩，影响疗效。
3．胰岛素长期治疗中的注意要点。
(1)胰岛素过量或不足：在Ⅰ型糖尿病治疗过程中，如胰岛素过量就会发生Somogyi现象。即在午夜至凌晨时发生低血糖，随即反调节激素分泌增加、使血糖陡升，以致清晨血、尿糖异常增高，只需减少胰岛素用量即可消除。Somogyi现象必须与清晨现象(dawnphenomenon)相鉴别，后者不发生低血糖，却在清晨5～9时呈现血糖和尿糖增高，这是因为晚间胰岛素用量不足所引致，可以加大晚间注射剂量或将NPH注射时间稍往后移即可。持久的胰岛素用量不足可使患儿长期处于高血糖状态，症状不能完全消除，导致生长停滞、肝脾肿大、高血糖和高血脂，并容易发生酮症酸中毒。当每日胰岛素用量超过2U/kg仍不能控制病情时，应考虑耐药问题，可换用更纯的制剂，如基因重组胰岛素。
(2)儿童糖尿病有特殊的临床过程，在治疗、随访中应按不同病期调整胰岛素用量：
1)急性代谢紊乱期：自症状初现到临床确诊，约数日至数周，一般不超过1个月，除血糖增高、糖尿和酮尿症外，有1/3患儿表现为中、重型酮症酸中毒。需积极治疗。
2)暂时缓解期：约75%糖尿病患儿经确诊和适当治疗后，临床症状消失、血糖下降。
尿糖减少或转阴时，即出现暂时缓解期，此时胰岛p细胞恢复分泌少量胰岛素，对外源性胰岛素的需要量减至0．5u/kg以下，少数患儿甚至可以完全不用。这种暂时性缓解一般持续数周，最长可达半年以上，在此期内应定期检测血、尿糖水平。
3)强化期：经过缓解期后，患儿出现血糖增高、尿糖不易控制现象，必须注意随时调整胰岛素用量，直至青春期终结为止。在青春发育期，由于体内性激素增多等变化，增强了对胰岛素的拮抗，因此该期病情不甚稳定，胰岛素用量较大。
4)永久糖尿病期：青春发育期以后，病情渐趋稳定，胰岛素用量亦较固定。
4．宣教和管理 近年来虽然对本病的治疗手段有很大的改进，如用微量血糖仪进行自我血糖监测、高纯度基因重组胰岛素制剂的应用、胰岛素强化疗法的出现和胰岛素微量泵的试用等都有效地提高了本病的治疗质量，但是由于本病需要终生饮食控制和注射胰岛素，给患儿和其家庭带来种种精神烦恼，因此医务人员必须详细介绍有关知识，帮助树立信心，使患儿能坚持有规律的生活和治疗，同时加强管理制度，定期随访复查。国内已有举办糖尿病夏令营的经验，证实这种集体宣教和治疗对患儿的身心有良好效应。
目前通过对糖尿病患儿实行教育管理和合理治疗等措施，可使其生长发育大多不受影响，寿命亦不断延长。今后努力方向应是防止微血管继发损害所造成的肾功能不全；视网膜和心肌等病变；研究能早期筛查高度易感者并进行干预、减少发病的预防方法。