原发性支气管肺癌
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第305页（9307字）
【释义】：
原发性支气管癌，简称肺癌，是常见的肺部恶性肿瘤，本病发病率和死亡率近年来迅速增高，为呼吸道的常见疾病，尤以中年以上者，长期大量吸烟者和慢性支气管炎者发病率更高。防治重点在早期发现，早期诊断和早期治疗。凡年龄在40岁以上，尤其是男性，有长期吸烟史，若出现刺激性咳嗽，痰血，复发性肺炎，胸部X线检查发现肺部异常团块阴影，肺不张，胸腔积液等情况，均应积极做各种检查，包括痰(胸液)细胞学检查，纤支镜检查及各种活组织检查，肺癌的治疗是以手术为主的多学科综合治疗。
【诊断】：
1．临床表现 取决于病变部位和扩散类型。
(1)局部表现 早期表现有咳嗽，呈刺激性干咳，阵发性或少量黏液痰；咯血，常为持续少量血痰，偶见大量咯血，以中央型肺癌为多见，周围型肺癌则早期症状不明显。胸痛多表现为隐痛不适，持续刺痛表示胸膜转移；呼吸困难见于广泛或气管-支气管受压。晚期病例有消瘦、乏力、发热或恶病质。早期多无特殊阳性体征。支气管狭窄者可闻及局部哮鸣音；有阻塞性肺炎、肺不张、肺气肿者，可有相应体征。
(2)肺外表现 指肺外各脏器的非转移性症状和体征，可出现于肺癌发现之前或以后，也可同时出现，亦称副癌综合征。
(3)骨、关节病变 如杵状指(趾)、肺性肥大性骨关节病。
(4)神经肌肉病变 如各种神经精神症状，如小脑性精神失调(Eaton-Lamber综合征)，多发性周围神经炎，亚急性小脑退化，重症肌无力，多发性肌炎皮肌炎，硬皮病和皮肤色素沉着。
(5)内分泌和代谢异常 如高血钙和低血磷，类库欣综合征(Cushing)，拟生长激素综合征(恶心、腹痛、腹泻、轻度糖尿病、胆石症)，异常抗利尿激素分泌综合征(STADH)，水肿，嗜睡和定向障碍；亦见男子乳房发育和肥大性骨关节病。
(6)肺癌转移表现。
(7)胸膜转移 胸腔积液、胸膜增厚引起胸痛和呼吸困难。
(8)上腔静脉综合征 面、颈、胸壁和上肢水肿，颈静脉和胸壁静脉怒张；眼结膜充血水肿；仰卧喘促，头痛，视觉障碍和意识紊乱。
(9)肺上沟瘤(Pancoast肿瘤) 出现交感神经综合征(同侧上眼睑下垂，眼球凹陷，瞳孔缩小，面颈部皮肤红热无汗)；臂丛神经综合征(同侧肩关节上肢疼痛，感觉异常，肌肉萎缩)，侵犯肋骨可致肩部剧痛。
(10)其他 声嘶(喉返神经麻痹)，吞咽困难(食管受压)，心律失常和心包积液(心脏及心包转移)。
(11)胸外转移 转移至颅内、骨、肝、皮下等处，则有相应临床表现。
2．辅助检查
(1)实验室检查
1)细胞学检查 包括痰液、支气管肺泡灌洗液和吸出液，纤支镜刷检和各种穿刺抽吸液(胸液、心包液、淋巴结穿刺液等)检查。痰液检查应用普遍，方法简便，为重要的诊断手段，为提高阳性率，要求痰液标本新鲜，且应收集深部咳出的分泌物，标本收集后应迅速送检处理。
2)生化检查 癌胚抗原(CEA)，抗细胞角蛋白单抗(Cyfra21-1)，CA125单抗，血清LDH可作为辅助诊断和疗效观察。此外基因检查如p53，K-ras，H-ras和C-myc等作为早期诊断和预后判断的价值正在研究中。
(2)影像学检查
1)胸部X线检查 胸部正侧位摄片和断层摄片对肺癌的诊断、定位、分期和选择治疗方案有重要价值。
外周型肺癌以肺部孤立性结节或团块状病灶较为常见，表现为密度均匀的结节或团块状阴影，边缘清晰或有多数小毛刺状突起，呈分叶状轮廓。病灶内无钙化点，病灶周围无卫星灶。癌性空洞则表现为团块状病灶中不规则透亮区，洞壁厚，不规则，且向空洞内突出。
中央型肺癌以肺门部(单侧)增深或肿块影，边缘部规则，可有毛刺状阴影向外突出。早期易与肺门血管影相混淆，应注意鉴别。阻塞性肺炎和肺不张呈段、叶分布，无“空气支气管征”为特点，阻塞性肺气肿为局部肺野透亮度增加，血管影变细，移位，作深呼吸透视可见纵隔摆动。
2)肺部计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI) CT扫描可更清楚显示肺内病灶形态，还能显示位于脊柱旁和心后等隐藏部位常规胸片不易发现的病灶；对位于纵隔、胸膜或横膈病变帮助更大，因此，CT检查对病变定位和病情分期甚为重要，并可引导对肺外周病灶进行经皮肺穿刺或针吸活检。配合上腹部CT扫描，可早期发现肝、肾上腺等转移病灶，配合头颅CT检查可发现颅内转移病灶。
MRI对纵隔淋巴结与肺血管异常的鉴别优于常规胸片和CT，对胸膜肿瘤和胸腔积液能清晰显示。
3)放射核素扫描正电子发射型计算机断层(SPECT)，作67Gr、99mTc、MIBII放射免疫显像，探测肺深部小肿瘤病灶和纵隔淋巴结病变；99mTc-MAA肺灌注显像(SPECT)可用于肺癌术前术后判断肺功能。全身骨扫描可早期发现转移性骨肿瘤。
4)B超检查 对胸膜转移和胸腔积液有诊断价值，并可引导经胸壁穿刺抽液和抽吸或针刺活检，对肝、脾、肾等腹部脏器作B超检查，可发现远处转移灶。
(3)纤维支气管镜(纤支镜)检查 中央型肺癌作纤支镜检查可见局部隆起，呈灰白色结节，边缘充血，管腔部分或全部堵塞；黏膜表面溃疡而周围隆起；黏膜粗糙不平，触之易出血；菜花样结节。可在直视下作活检(TBB)、刷检、刮检、抽吸活检(TBAC)或作冲洗液检查。
外周型肺癌虽不能直接见到，但可作支气管—肺泡灌洗液检查，并在X线透视指引下，作经支气管肺活检(TBLB)、刷检和刮检。
但对严重心肺功能障碍、全身情况极度衰弱者宜慎重，应在监护和吸氧条件下进行，或避免检查。
(4)胸腔穿刺、胸膜活检和胸腔镜检查 对胸腔积液者应作胸穿抽液和胸膜活检，以便进一步作细胞和病理学检查。反复检查未得确诊者可作胸腔镜检查，确诊率较高，但全身极度衰弱、严重心肺功能衰竭及胸膜粘连者为禁忌。
胸腔镜检查也可用于肺外周病灶活检。
(5)纵隔镜检查 对观察纵隔病变(肿瘤)和肺癌纵隔淋巴结转移情况有很大帮助，但全身极度衰弱、严重心肺功能衰竭、出血倾向、主动脉瘤和上腔静脉综合征者为禁忌。
(6)其他活组织检查 包括浅表淋巴结穿刺和切片活检及软组织肿块活检。对高度怀疑肺癌，各项检查未获确诊，宜及时作剖胸肺活检。
(7)肺功能检查 拟作手术治疗的肺癌病例，术前应作肺通气和弥散功能检查。
3．鉴别诊断 肺癌的临床表现呈多样性，且往往与其他呼吸道疾病相混淆，如肺结核、慢性肺部炎症、肺结节病以及其他肺部肉芽肿或良性肿瘤等。应强调尽早得到组织细胞学诊断依据。
4．分期 为正确判断病情，指导合理治疗选择，以及判断疗效，提供如下TMN分期标准。
隐匿期：TxN0M0
0期：TisN0M0
Ⅰ期：T1N0M0 T2N0M0
Ⅱ期：T1N1M0 T2N1M0
Ⅱa期：T3N0M0 T3N1M0 T1-3N2M0
直b期：任何TN3M0 T4任何NM0
Ⅳ期：任何T任何NM1
说明：T代表肺部原发病灶——Tx指支气管分泌物中找到恶性细胞，但胸部X线片及纤支镜检查未发现病灶；T0指根据转移性淋巴结或远处转移能确定来自肺部，但肺部未能找到病灶；Tis指原位癌病变限于黏膜，未及黏膜下层；T1指肿瘤最大直径≤3cm，肿病被肺维织包围，未向近端叶支气管侵犯；T2指肿病最大直径＞3cm，或不论肿瘤大小，但侵及脏层胸膜，或累及肺门或伴肺不张或阻塞性肺炎，在纤支镜检查时，病变的近端在叶支气管以内或距隆突至少2cm，如有肺不张或阻塞性肺炎，其范围小于一侧全肺；T3指不论肿瘤大小，但有较局限的肺外侵犯，如胸壁(包括未侵及椎体的肺上沟瘤)、横膈、纵隔胸膜、心包，而不侵及心脏、大血管、气管、食管和椎体，或肿瘤在主支气管内，距隆突＞2cm，但未侵及隆突者；T4指不论肿瘤大小，有广泛的肺外侵犯，包括纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突和恶性胸腔积液、心包积液，同叶同侧多发病灶也属于该期。
N(代表胸内淋巴结转移)——N0指胸内无淋巴结转移；N1指转移或直接侵犯到支气管旁和(或)同侧肺门淋巴结；N2指转移到同侧纵隔淋巴结和隆突下淋巴结；N3指转移到对侧纵隔淋巴结或对侧肺门淋巴结、对侧或同侧前斜角肌淋巴结或锁骨上淋巴结。
M(代表远处转移)——M0指无远处转移；M1指有远处转移，但异叶同侧多发灶也属于该期。
5．健康评分 Karn of sky评分：100——一切正常，无不适或病征，能进行正常活动；90——有轻微病征；80——勉强可进行正常生活，有一些症状或体征；70——生活自理，但不能维持正常活动或积极工作；60——生活偶需帮助，但能照顾大部分私人需求；50——需要更多的帮助及经常的医疗护理；40——失去活动能力，需要特别的照顾和帮助；30——严重失去活动能力，要住院，但暂时未有死亡威胁；20——病重，需住院及积极支持治疗；10——垂危；0——死亡。
【治疗】：
1．治疗原则 肺癌的治疗原则是以手术为主的多学科综合治疗。应结合类型、病期、健康评分及重要脏器功能加以评估，制定个体化治疗方案，除TMN分期属于Ⅰ期单手术治疗外，Ⅱ、Ⅲ期以手术前后或放疗前后配合化疗较为理想，Ⅱ期可考虑手术和术后化疗，Ⅲa期可考虑手术和术前化、放疗，以及术后放、化疗；Ⅲb期可考虑放、化疗为主；Ⅳ期以化疗为主。不适合做手术治疗的晚期患者，以及上腔静脉综合征、心包或胸腔积液，有胸外转移者，药物治疗可缓解病情，但应注意全身情况和免疫状态及骨髓、肝、肾功能。生物学治疗也有初步临床应用。
(1)肺癌治疗常用药物，见表3-5。
表3-5 常用治疗肺癌的药物
(2)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)常用方法
MVP方案：MMC6mg/m2，第1天；VDS2．5mg/m2(NVB20mg/m2，第1天)；DDP80～100mg/m2，第1天。
MAP或MEP方案：MMC6mg/m2，第1天；ADM50mg/m2，(或EPT80mg/m2，)，第1天；DDP80～100mg/m2，第1天。
IVP方案：IFO1．2g/m2，第1～5天；VDS2．5mg/m2，第1天；DDP80～100mg/m2，第1天(CBP350mg/m2，第1天)。
EAP方案：ETO100mg/m2，第1～5天；ADM50mg/m2，第1天；DDP80～100mg/m2，第1天。
NPV方案：NVB30mg/m2，第1天；ETO100mg/m2，第1～5天；VDS2．5mg/m2，第1天。
TPE方案：THP40mg/m2，第1天；DDP100mg/m2，第1天；ETO 100mg/m2，第1～3天。
NVP方案：NVB30mg/m2，第1天；VDS2．5mg/m2，第1天；DDP100mg/m2，第1天。
PE方案：ETO100mg/m2，第1～5天；DDP80mg/m2，第1天。
(3)治疗小细胞肺癌(SCLC)常用方法
CAO方案：CTX1．0g/m2，第1天；ADM40～50mg/m2，第1天；VCR1mg/m2，第1天。
CE方案：CBP350mg/m2，第1天；ETO100mg/m2，第1～3天。
PE方案：ETO100mg/m2，第1～5天；DDP100mg/m2，第1～3天。
AIO方案：IFO1．2g/m2，第1～5天；ADM40～50mg/m2，第1天；VCR1mg/m2，第1天。
IVP方案：IFO1．2g/m2，第1～5天；VDS2．5～3．0mg/m2，第1天；DDP80～100mg/m2，第1天(CBP350mg/m2，第1天)。
EC方案：ETO100mg/m2，口服，第1～21天；CBP300mg/m2，第1天。
IEP方案：IFO1．2g/m2，第1～5天；DDP80～100mg/m2，第1天；CBP350mg/m2，第1天；ETO100mg/m2，第1～5天。
CEI方案：CBP350mg/m2，第1天；ETO100mg/m2，第1～3天；IFO1．0g/m2，第1天。
(4)抗癌药物的不良反应及处理
1)骨髓抑制 常用抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，应定期查血象。若WBC＞4×109/L，PLT＞120×109/L，可用原剂量；若WBC为(3．9～2．5)×109/L，PLT为(119～75)×109/L，减半剂量；若WBC＜2．5×109/L，PLT＜75×109/L，则应暂停治疗。重组人粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)能刺激白细胞增殖、分化和活化，增强造血能力，5～15mg/kg体重皮下注射，于化疗结束后一天开始，连用7～10d，可防治化疗后白细胞减少，不良反应包括发热、恶心、腹泻和低血压。骨髓抑制也用于接受大剂量化疗者。
2)恶心、呕吐 恶心、呕吐为最常见的不良反应。可在化疗前用氯丙嗪片(chlorpromazine)25～150mg/d，口服，或甲氧氯普胺(metoclopramide，胃复安)10mg，口服或静注。炎症较重者可用盐酸恩丹西酮片(ondanselron，枢复宁)8mg，化疗前1～2h，静注或口服，随后8mg，口服，每日2次，15d。不良反应包括疲倦、嗜睡、头痛、便秘和腹泻，或盐酸格尼西酮片(granisetron，康泉)，化疗前1h，1mg，口服，随后1mg，口服，每日2次。另外，美可司(meqace)160mg/d，口服，除减少胃肠反应外，更有促进食欲作用。
3)肾功能异常 血清肌酐132．6～176．8μmol/L(1．5～2．0mg/d1)，BUN7．14～14．28mmol/L(20～40mg/d1)时DDP和MTX宜减至半量，其他药物(VP16，VM26，CTX，MMC等)可用标准剂量的75%，若血清肌酐超过176．8μmol/L(2mg/d1)，BUN＞14．28μmol/L(40mg/d1)，则DDP应停用，MTX应用标准量的20%，其他药物采用半量。
4)肝功能异常 磺溴酚酞钠(BSP)滞留百分率(45min)9%～15%，血清胆红素34．2～51．3μmol/L(2～3mg/d1)时，ADM及其他蒽环类药物宜用半量；其他药物(亚硝脲类长春生物碱类，鬼臼衍生物和MTX等)采用75%的标准剂量；BSP＞15%，血清胆红素≥51．3μmol/L(3mg/d1)时，ADM类采用25%标准剂量。
5)癌性疼痛 可用磷酸可待因片15mg，口服，每日3次；盐酸乙氢埃托啡片20μg，舌下含服，每6小时1次，或盐酸吗啡片(美施康定片)10mg，口服，每日3次。疼痛剧烈可用布桂嗪(强痛定)注射液0．1g，肌内注射；哌替啶(度冷丁)，50mg，肌内注射。
2．恶性胸腔积液治疗 胸液特点为增长迅速，常有草黄色渗出液逐渐转变为血性积液，呈洗肉水样，甚至静脉血样，胸液中有大量红细胞，亦可见恶性细胞，胸膜活检有助于诊断。
可在尽量抽尽胸液后，或置肋间导管引流胸液后，向胸腔内注射药物，使胸液增长速度减慢，或产生胸膜粘连，达到姑息治疗的目的。
用于胸内注射的抗癌药为：MMC6～10mg/次，CTX0．4～0．6g/次；DDP40～80mg/次等，用作胸膜粘连的药物为四环素1．0g/次，或藉胸腔镜向胸膜表面喷滑石粉，但均可引起疼痛发热等不良反应。近年更多用生物制剂作胸内注射，如沙培林10KE/次；白介素-2，10万～40万u/次等，但亦可有发热等不良反应。
3．支气管动脉化疗(介入治疗) 适宜于Ⅲ，Ⅳ期病例，不适于手术及放疗者，但亦无严重心、肝、肾疾患者，以及严重肺功能损害，藉经皮穿刺，股动脉插管至胸主动脉，透视指引下进入相应支气管动脉，将抗癌药缓慢注入(5ml/min)，然后拔出导管并压迫止血，本法主要优点是对病灶部位有较高局部药物浓度，但可能产生栓塞出血等严重不良反应。
4．手术治疗 应争取以手术为主的综合治疗。但已有广泛转移者(Ⅲb，Ⅳ期)，以及一般情况极差，严重心肺功能损害和心律失常者，则不宜手术治疗。通常术前肺功能检查，最大通气量(MVV)占预计值≥50%，第1秒用力肺活量百分率(FEV1)≥50%；第1秒用力呼气量＞1000ml，且动脉血氧分压(PaO2)≥7．98kPa(60mmHg)，可以接受肺叶切除术。但对老年人及作全肺切除术者，要求MVV≥60%～70%，高血压患者需经药物控制血压接近正常范围。
5．放射治疗 放射治疗可与手术治疗和化疗相配合，起辅佐作用。手术前化疗可能提高Ⅲb期患者手术切除成功率，减少手术中肿瘤播散机会。术后放疗主要针对Ⅱ、Ⅲa患者术后残留病灶(包括纵隔淋巴结病灶)作治疗。部分早期病例因有手术禁忌证或不能接受手术治疗，可考虑安排根治性放疗。晚期患者作姑息性放疗可减轻痛苦，延长生命，如对上腔静脉综合征、脑转移和骨转移引起癌性疼痛等。放射治疗除可引起骨髓抑制外，尚可并发放射性肺炎和肺纤维化，应仔细观察和定期检查。一旦发现放射性肺炎应停止放疗，并用糖皮质激素类药物进行治疗(prednison30～40mg/d)。
6．生物治疗 生物医学工程技术的发展，为肺癌治疗提供了新的途径。但目前尚处于初步阶段，疗效尚不确切，并有待研究改进。
(1)重组α-26干扰素(recombinant α-26 Interferen，IFN) 为水溶性蛋白质，经由遗传工程处理(胞质遗传体)的大肠埃希菌与人体白细胞干扰素α-26基因杂交无性繁殖而得，具免疫调节和抗增生作用，100万～150万u/次，肌内注射，2次/周，疗程为6个月至1年，也可作术后辅佐治疗。不良反应包括发热、皮疹、头痛，偶见流感样反应，有过敏史者忌用。
(2)白介素-2(interleukin-2，IL-2) 为T淋巴细胞经抗原激发后产生的糖蛋白，诱导T淋巴细胞增殖，激活NK细胞，30万～60万u/次，肌内注射，或10万u/次，静脉内注，不良反应包括寒战、发热、恶心、呕吐、腹泻、低血压和肝肾损害。
(3)LAK细胞 为外周血淋巴细胞经IL-2反复刺激扩增至3×1010/L～3×1011/L，供静脉回输用，剂量30万～60万u/次。