多发性骨髓瘤

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第640页（4485字）

【释义】：

多发性骨髓瘤(multiple myeloma)是一种单克隆性恶性浆细胞性疾病。患者常伴有明显的溶骨性病变，临床表现为骨痛、自发性或轻微受伤后骨折、高血钙症、血清中出现异常的单克隆免疫球蛋白(M蛋白)，尿中可有本-周蛋白。多数患者有贫血及肾功能损害。

本病好发年龄40岁以上，男性多于女性。但近年来女性患者增多。病因不明，可能与C型DNA病毒或慢性致病原长期刺激有关。

【诊断】：

1．临床表现

(1)局限性或广泛性骨骼疼痛，尤以腰痛为多见，易误诊为腰肌劳损，其次为胸廓疼痛和肢体疼痛，易误诊为风湿痛、肋间神经痛或痛风。骨痛在活动时加剧。

(2)骨肿瘤 常为多发性，以躯干骨及颅骨多见。大小不一，一般自豌豆到核桃大小，年轻患者可发生孤立性浆细胞瘤，手术切除或可痊愈。

(3)病理性骨折 常可突然发生，在轻微活动情况下即可发生骨折，骨折后出现剧痛。以脊柱压缩性骨折多见，亦可发生于锁骨、肋骨、骨盆等部位，甚至累及长骨。

(4)神经症状 常因脊髓受压后引起，如截瘫、肋间神经痛、坐骨神经痛等。

(5)出血倾向 以鼻出血及齿龈出血为多见。主要由于血小板减少，高异常球蛋白血症及凝血因子消耗引起。

(6)中度贫血。

(7)原因不明的蛋白尿，有的患者表现为慢性肾功能不全。

(8)易发感染 不具有抗体活性的异常免疫球蛋白显着增高，但正常免疫球蛋白减少。故患者易反复发生肺炎、上呼吸道感染、副鼻窦炎、咽峡炎、皮肤感染、泌尿道及肠道感染等，严重者可并发败血症死亡。

(9)其他 乏力、低热、消瘦、肝脾肿大及淋巴结肿大均可出现。若伴淀粉样变，随其沉积的部位不同可见肝脾肿大、心脏扩大、胃肠道症状、舌体肥大等。

2．辅助检查

(1)生化和常规检查

1)红细胞沉降率加快，常达100mm/h或以上。

2)血常规 早期为正细胞正色素轻度贫血，随病情加重为中度贫血。在血片检查时，由于红细胞呈缗钱样而不易推片。白细胞正常或减低，分类正常，若浆细胞＞20%，绝对值＞2×10⁹/L为浆细胞白血病。血小板计数正常，个别患者可减少或增高。

3)血黏度增高 10%～15%患者血钙增高，血清β₂微球蛋白在重型及病情活动者增高。LDH增高。血清碱性磷酸酶正常。

4)血清蛋白电泳 γ或β球蛋白显着增高，或在β及γ球蛋白之间出现单株峰型M球蛋白。

5)免疫电泳 增高的M球蛋白经免疫电泳分析，大多数为IgG(约占50%～60%)，IgA(约占20%～50%)，其他为IgD，轻链(κ或λ型)；极少数为IgE。轻链型一般均有肾脏受损的表现，易误诊为原因不明的蛋白尿、肾功能不全等，预后较差。

6)尿本-周蛋白 60%～70%的病例可阳性，轻链型大多阳性蛋白免疫电泳见γ-区有明显高峰。

7)高尿酸血症为瘤细胞溶破所致，可出现血尿酸增高。晚期肾功能衰竭病例磷排出减少，血磷可增高。

(2)骨髓象检查 骨髓瘤细胞在骨髓内呈不均一的灶性分布。一次骨穿因抽吸取材有限，可能得出假阴性结果。因此，采取疼痛部位穿刺，反复多点穿刺或对照X线片的阳性部位穿刺可提高阳性率。涂片上骨髓瘤细胞占有核细胞10%～19%以上。须排除反应性浆细胞增多，后者一般均属成熟浆细胞。必要时同时作骨髓活检，可见到浆细胞弥漫浸润和致密聚集，包绕血管和沿骨内膜表面分布。骨髓涂片作免疫学标记对诊断及判断预后有价值。骨髓瘤细胞系恶性B系标志，一般为，，，及，而与之相反，正常浆细胞为，。及提示预后不良。

(3)染色体 出现假二倍体者，治疗时往往有抗药性出现并伴有轻链增多。第6号染色体q缺失者溶骨严重。第7号染色体q缺失者治疗时有抗药性。

(4)骨骼X线检查 91%的病例阳性。受累骨骼示圆形穿凿样缺损，周围无骨质增生反应。骨骼病变以颅骨为典型。其他病损可见弥漫性骨质疏松及脱钙。

(5)骨扫描 9^9mTc骨扫描46%病例阳性，但其肋骨上显像优于X线。由于^99mTc磷酸复合物集中在新骨形成区，故对溶骨损害的检出无临床意义。但可检测到有否活动性骨形成。

3．鉴别诊断

(1)诊断标准

1)骨骼中浆细胞＞15%，并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤。

2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白 IgG＞35g/L，IgA＞20g/L，IgM＞15g/L，IgD＞2．0g/L，IgE＞2．0g/L或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)＞1．0g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆Ig。

3)无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松。

若具有上述两个条件并存者，可予以确诊本病。

(2)骨髓浆细胞增多 可见于风湿性疾病、感染、过敏、肿瘤等原因，但大多数患者浆细胞＜10%。所见浆细胞一般较成熟，称反应性浆细胞增多症。

(3)溶骨病变 与骨髓转移性癌、甲状旁腺功能亢进相鉴别。

(4)单克隆免疫球蛋白增多 须排除单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)，该病老年发病，血清IgM＞10g/L。骨髓中淋巴样浆细胞浸润，无骨质破坏。若M蛋白增高同时有浆细胞累及神经、内脏、内分泌及皮肤称“POEMS综合征”。表现为多发性神经病变，肝、脾、淋巴结肿大，性腺、甲状腺、肾上腺等功能减退，男性乳房发育、糖尿病、皮肤色素沉着，多毛似黑棘皮症样改变、皮下水肿、胸腹水等。

【治疗】：

1．一般处理

(1)骨痛 对症治疗，服用吲哚美辛(消炎痛)、芬必得、奇诺力。剧痛时可用布桂嗪(强痛定)、美施康定(吗啡缓释片)或其他麻醉药品。

(2)贫血明显时适量输全血、少浆红细胞。丙酸睾酮25～50mg，每日或隔日肌注。康力龙2mg，每日2～3次口服。十一酸睾酮(安雄andrio1)40mg，每日2次口服。血小板减少有出血倾向时输单采血小板。

(3)血钙增高时，多饮水，生理盐水静滴后呋塞米(速尿)40mg静注，每4～6小时1次，或用泼尼松20mg，每日4次，口服，血钙下降后渐停药。本病引起高血钙血症或骨痛时可用磷酸三钙类药物。阿可达(Aredia)30～60mg(最大总量为90mg)1次静注，或2～4d中分次静注。每日骨磷(bonefos)3～5mg/kg，静滴，连续3～5d。博宁(pamidrnate)30～60mg，静滴。

(4)高尿酸血症时口服别嘌呤醇0．1g，每日3次。苯溴马隆(benzbro-marone)50mg，每日1次，口服。同时口服碳酸氢钠1．0g，每日3次。

2．抗肿瘤治疗

(1)放疗 如病灶较局限，或因压迫而出现神经症状(如压迫脊髓)，可局部放疗。

(2)化疗 化疗以氮芥类药物为主，有美法仑(米尔法兰，melphalan)、卡氮芥(BCNU)、环已亚硝脲(CCNU)、溶肉瘤素(sarcolysin)、消瘤芥(AT1258)及环磷酰胺等。但单个药物缓解率低，仅30%左右。有以下联合化疗方案。

1)MP方案 美法仑，每日10mg/m²，第1～4天，口服；泼尼松，每日60mg/m²，第1～4天，口服，每4～6周重复1次，至少1年。必要时第21日加用长春新碱2mg，静推(MPV方案)。MP方案用于初治患者。

2)M2方案 BCNU，80mg/m²，第1天，静滴，或CCNU100mg/m²，第1天口服；环磷酰胺，400mg/m²，第1天，静推；美法仑，4mg/m²，第2～8天，口服；长春新碱，2mg，第21天，静推；泼尼松，40mg，第1～7天，20mg第8～14天，口服。休息2周为1疗程，共6疗程。

3)VAD方案 长春新碱，2mg，第1天，静推；多柔比星(阿霉素)，40mg，第1～4天，静推；地塞米松第1～4天，每日40mg，口服，第7～12天每天20mg，口服，第12～21天，每日10mg，口服。休息5d为1疗程。

改良的VAD方案为地塞米松40mg，第1，4，9，12天改用静脉滴注。VAD方案适用于难治性多发性骨髓瘤病例。

3．干扰素 化疗间歇期及缓解后维持治疗可使用干扰素，后者具有明显疗效。可用α干扰素3×10⁶u，每周3次，亦可用γ干扰素0．2mg/m²，每日1次，皮下注射。

4．骨髓移植 由于本病发病年龄均为年长者，一般不宜进行骨髓移植。近年来对部分合适患者，放宽年龄限度进行外周血干细胞移植治疗。