抗心律失常药物的致心律失常作用

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《临床心律失常诊疗手册》第132页（5302字）

近年来，随新型抗心律失常药物的不断问世，不仅使濒于死亡、心电图描记示致命性心律失常的患者为之获救，而且为数众多，具临床症状的心律失常患者，经治疗后也迅即得以改善。然而，该类药物致心律失常的作用，严重地阻遏其在临床广泛的应用。

致心律失常作用确切的涵意为现有心律失常进一步加剧，或于应用抗心律失常药物治疗期间，又检获新的心律失常者。可为抗心律失常药物达毒性血药浓度的表现，也可是特异质反应，且多在给药后不久出现。

【威胁生命的致心律失常作用类型】

(一) 新发生、持续性、单形性室性心动过速

经抗心律失常药物治疗后不久首次出现自发性、单形性、持续性室性心动过速，而既往无类似心律失常者可诊断为致心律失常作用的反应。尤多见于器质性心脏病及左室功能不全并发非持续性室性心动过速接受抗心律失常药物治疗者。多中心非持续性心动过速试验(multicenter unsustained tachycardia trial，MUTT)及多中心自动植入型除颤器试验(multicenter automatic implantable defibrillator trial，MADIT)的研究结果显示，约30%心肌梗死后，非持续性VT患者可由程序电刺激诱发持续性VT。

(二) 频繁发作的持续性室性心动过速

持续性VT频繁发作，且既往心电图曾描记得室性快速性心律失常改变者，可诊断为致心律失常作用的反应。见于抗心律失常药物未能奏效，经增量后，每使原有心律失常为之加剧。

(三) 连续、反复性室性心动过速

为抗心律失常药物治疗期间出现连续、反复性心动过速者。以Ⅰc类药物的发病数最高，尤多见于左室功能不全相关持续性VT的患者，与给药剂量过高或剂量递增过快有关。QRS波群时限增宽，并心动过速甚似正弦波形等为其特征性心电图表现。心室率虽低于自发性心动过速者，但可呈持续状态，或在历时较久的非持续性VT发作期间，可不时地插入窦性心动，且不能为起搏或电复律所终止。

(四) 尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes，TdP)

可由某些抗心律失常药物或其他致QT延长药物引起。Dessetenne(1966年)首次就其心电图特点进行阐述：室速的QRS波形宽阔多变，振幅和波峰方向呈周期性变化，似围绕等电基线扭转。系心肌复极异常，引起QT间期延长触发早期后除极所致。常见药物有奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等Ⅰa类及索他洛尔、多非利特等Ⅲ类抗心律失常药物。有报道，上述药物致TdP的发生率约为5%。研究发现Ⅰa与Ⅲ类药物存在明显的依赖性，并与影响动作电位时限有关。此外，Ⅲ类药物，伊布利特也具引发TdP类似危险。然而，胺碘酮虽属Ⅲ类药物，但却甚少出现TdP，认为与本品无依赖以及仅轻度影响动作电位时限相关。

需引为注意的是，由胺碘酮所致TdP，多与Ⅰa药物配伍联合应用后发生。Ⅰ_b药物及β受体阻滞剂可缩短QT间期，故可用为TdP之治疗。Ⅰc类药物对复极影响甚小，临床检获其致心律失常作用恶性类型者极少。尽管抗心律失常药物当给药剂量过大，可延长QT间期而导致TdP，但少数发生事件者所给剂量甚小，与特异质反应有关。Jackman报道一组38例患者，内18例出现TdP，见于给药后6d或更久。另Roden报道，24例中4例发生TdP，甚至延至给药1年后发生。

临床应用Ⅰa类药物治疗时，通常不宜使QT间期＞600ms。尽管该指标已列为常规，但对此仍有争议。尤其采用索他洛尔及多非利特治疗者，QT间期延长及剂量增加均有致TdP发生的危险性。有研究指示，选用索他洛尔者QT间期＜525ms，剂量＜300mg/d，可使TdP发生率由5%降至2%。此外，遇患者QT间期基础值已有延长者，则不宜以延长动作电位时限的药物为其治疗用药。有报道，若以Ⅰa与Ⅰ_b类配伍联合应用，每能使已有延长的QT间期明显地缩短，但此等结果尚有待临床进一步研究后确认。

尚有其他诸多因素涉及QT间期延长，包括先天性长QT综合征、低钾血症、低钙血症、低镁血症、利尿剂应用、女性患者、肾功能不全以及严重心动过缓等。此外，有报道不宜与其他延长动作电位时限的药物，如吩塞秦等配伍应用。另抑制P450A4系统的药物可减少奎尼丁等药物的代谢，也不宜联合给药。

【预测致心律失常作用加重的标志】

抗心律失常药物致心律失常作用的确切机制至今尚未阐明，有认为与药物和钠通道细胞膜结合与分离有关。临床发现，Ⅰa类药物诱致TdP尤多见于低钾血症、低镁血症以及心动过缓，尤其是传导阻滞者。洋地黄所致毒性心律失常则见于血药浓度明显增高的患者，后者每由肾功能不全引起。有报道，约占50%奎尼丁所致TdP事件者为房颤患者，后者属器质性心脏病的重要标志。房颤心律的长短顺序极易触发早期后除极而引发TdP等严重室性心律失常。然而，Morganroth等撰文指出，若受治患者无明显低血钾症时，则奎尼丁诱发TdP的危险颇低。此外，研究尚发现患者摄用某一种药物诱发TdP时，即便迅即更换作用与之类似的另一种药物，但并未降低诱发致心律失常的危险，认为与染色体的遗传物质影响有关。据此指示，临床干预药物致心律失常作用有诸多的因素，为就对此作出最确切的评估，并用为临床判定致心律失常作用的预测标志。Slater等(1988年)对采用恩卡尼(Encainide)、美西律、奎尼丁治疗后发生致心律失常作用51例与同样选用上述3种药物，但未发生任何事件者共102例，就年龄、性别、即刻心律失常类型、基础心脏疾病种类、左室功能不全、缺血、给药前及后心电图测值、心律失常发生频率、应激试验、药物剂量以及血药浓度等多项参数进行比较，研究结果表明，仅即刻心律失常类型以及左室功能和左室射血分数等两项参数与致心律失常作用相关。即刻心电图描记为持续性室性心动过速或心室颤动者较非持续性室性心动过速或室性期前收缩者检获较高的致心律失常作用发生率(P=0.01)。另出现致心律失常作用患者的平均射血分数为37%，而无致心律失常作用者为43%，尤其当射血分数＜35%出现致心律失常作用较＞35%者的心律失常作用明显增多(P=0.04)。

【致心律失常作用的药动学机制】

临床所见致心律失常作用为特异质性者仅属少数，较多者与所给抗心律失常药物剂量相关。尤其是药物的代谢物尚未达稳态血浓度时，过早地增量给药可导致毒性反应。此外，药物廓清率的降低，每在继药物血浓度增加后，引发致心律失常作用。经肝脏代谢的药物，于淤血性肝肿大、酒精性肝炎或因兼用药物而影响肝代谢者，均可使药物血浓度升高；同样，经肾排泄的药物可因肾功能不全而致药物血浓度上升。

研究发现，尽管同类或甚至隶属同一亚组药物，具类似之性能，但各自的电生理效应、启动及终止时血流动力学作用、活性代谢产物以及对缺血组织所具之反应均不尽一致，因此，仅观其一种药物引起的致心律失常作用将无法预测另一种药物所致的结局。另有报道提示，药物间的相互反应，可使致心律失常的作用更见加剧。当临床以Ⅰa类药物与胺碘酮配伍联合给药时，后者每使Ⅰa类药物血浓度升高，随复极的延长而触发TdP。此外，药物联合应用，每呈现心肌内传导减慢，复极延迟等累加的电生理效应亦有助于致心律失常作用的发生。

【门诊、住院患者抗心律失常药物选用的原则】

业已确认，抗心律失常药物均有程度不等的致心律失常作用，Maisel报道一组心房颤动住院患者，累计经各种抗心律失常药物治疗后致心律失常的发生率：缓慢性占7.9%，而快速室性者为1.3%。据此，为门诊及住院心律失常患者制订简易可行的治疗方案，有其重要的临床意义。

通常，凡具持续性VT或VF病史的患者，或为非持续性VT高危患者于给药期间均应收住心血管监护病房。而检获良性、症状性室性期前收缩的低危患者，则由门诊治疗。后者可选用美西律及β受体阻滞剂等致心律失常作用较低者。必要时尚可给予致TdP危险颇低的药物，如氟卡尼(Flecainide)或普罗帕酮等。此外，遇房颤患者时，因胺碘酮致室性心律失常的检出率甚低，故门诊患者可以其为首选药物。另有报道，凡具特发性房颤的门诊患者，则以首选氟卡尼及普罗帕酮更为适宜。检获持续性VT或VF的住院患者，以采用自发性心律失常发生率较低的胺碘酮为妥。

前已提及，抗心律失常药物的致心律失常作用，与即刻心律失常类型以及左室功能、左室射血分数有密切关系。有报道，持续性VT患者，当其左室射血分数＜30%。选用氟卡尼引起致心律失常作用的检出率＞10%患者，然而，更以美西律或胺碘酮则降至3%。对此，受治患者，尤其门诊患者应按一定程序进行，以使致心律失常作用减少至最低程度(表321)。

表3-2-1 门诊患者选用抗心律失常药物的程序

临床疑为致心律失常作用的患者应迅予确诊，并予相应处理可使由致心律失常作用所造成的严重后果减少至最低程度。尽管临床对原有抗心律失常药物未能奏效，抑或经治疗后的致心律失常作用鉴别有困难，但为策安全，首先仍以考虑后者更为重要，并及时更换抗心律失常药物治疗。

临床诊断新发生持续性VT而无QT延长者，应停止给药，并由静脉输注致心律失常作用较小的抗心律失常药物，如利多卡因及胺碘酮。若患者室性心动过速持续且反复发生而血流动力学仍属稳定者，可停药，并持续严密心电图监测；然而，血流动力学不甚稳定者则应予除颤复律及心肺复苏术治疗。心电图描记为TdP伴QT延长者，立即停药，并在监测血清钾、镁浓度的同时，静脉输注硫酸镁。室性心动过速以采用缩短QT的药物，如利多卡因、妥卡尼(室安卡因)、美西律、普萘洛尔以及苯妥英钠等药物为宜。避免选用延长QT间期的药物，如奎尼丁及普罗卡因胺。存在电解质异常、缺氧以及酸中毒者均需及时纠正。有认为可酌情静脉滴注异丙肾上腺素，以缩短QT间期，并减少暂时性复极离散。未能奏效者，则应予临时心脏起搏器治疗，频率设定为80～110bpm，可超速抑制患者之室性心动过速。由洋地黄诱致VT者，应予停药，并使血钾维持在较高的水平，必要时采用利多卡因、苯妥英钠或普萘洛尔以及地高辛—免疫Fab片段等治疗。

若心电图检获致心律失常事件为症状性心动过缓者，诸如窦性心动过缓、窦房传出阻滞、窦性静止或房室传导阻滞等，应在停药的同时，给予阿托品或异丙肾上腺素或行临时心脏起搏器术治疗。若为药物诱致房性心律失常者，常由洋地黄引起，心电图多呈房性心动过速伴传导阻滞。立即停药，视病情改变，酌行洋地黄抗体或行临时心脏起搏器治疗。当心电图显示为频繁发作，但频率较缓慢的室上性心动过速者，停药为其最佳治疗方法。仍反复发作者，可予迷走神经刺激法或静注维拉帕米或腺苷药物治疗。仍未缓解者，并可行临时抗心动过速起搏器治疗。遇1∶1房扑者，停药为其最佳选择。此外，洋地黄、维拉帕米或β受体阻滞剂有助室率的控制。症状明显，疗效不着者可考虑行房扑消融术治疗。

综上所述，临床所见给各类心律失常综合征，经采用抗心律失常药物治疗，疗效确切。尽管其中一些药物可发生致心律失常作用，但多数对生命并不构成严重威胁。如果临床医师对各种抗心律失常药物的电生理作用，药代动力学以及致心律失常作用有较深入的识别，则每使致心律失常的检出率明显地减少。一旦出现，迅予诊断。重危患者收入住院严密监测，并予相应治疗。门诊患者，选用致心律失常作用较低的药物，以尽量减少在无监测条件下出现有意义的致心律失常事件。