颅脑创伤患者阿片受体拮抗剂的应用
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《颅脑创伤临床救治指南》第130页（8386字）
简介
1．结论
早期应用大剂量盐酸纳洛酮(金尔伦)能明显降低急性颅脑创伤患者死亡率，促进脑神经功能恢复，改善远期生活质量状况，并且具有相当可靠的安全性。
2．适应证
(1)急性中重型颅脑损伤患者。
(2)重型颅脑损伤长期昏迷患者。
(3)创伤性休克。
(4)严重创伤呼吸功能不全患者。
3．方法选择
伤后每天静脉滴注盐酸纳洛酮，用药剂量为0．3mg／kg，用生理盐水或平衡液稀释至500ml后使用输液泵24h持续滴注。连用3d后改为4．8mg／d，连用7d后停药。
一、概述
正常情况下，人体内的内源性阿片类物质对于调节神经、精神、内分泌、呼吸、循环等全身生理活动有重要作用。但在应激状态下，体内释放过多的阿片类物质会产生一系列病理生理变化。纳洛酮作为阿片受体的非特异性拮抗剂，1960年由Feshman首先合成，1971年开始应用于阿片类药物及其他麻醉镇痛药中毒的抢救。随着对纳洛酮对中枢神经系统的药理作用基础和临床研究的深入，目前认为纳洛酮有助于改善脑组织的氧输送，保护神经元细胞膜Na+，K+-ATP酶的活性，从而减轻由内源性阿片肽异常升高所导致的继发性脑病理损害。
在临床上纳洛酮已被用于治疗与内源性阿片类物质异常释放有关的多种疾病，如休克、呼吸抑制、神经系统损伤等。国外多中心随机对照试验已证实大剂量纳洛酮治疗急性脊髓损伤的疗效和安全性。近年来国内外一些单位对纳洛酮在急性颅脑损伤后的治疗效果也进行了一系列动物实验，观察到一些比较肯定的治疗效果。研究发现在脑创伤后急性期应用纳洛酮，可以维持血压和脑灌注压、控制颅内压、减轻脑水肿、改善脑代谢。特别是对于脑创伤导致的昏迷和呼吸抑制，纳洛酮有快速逆转意识障碍，解除呼吸抑制的作用。
国内外研究发现实验性脑创伤的动物和急性颅脑创伤患者脑脊液中β-内腓肽和强啡肽含量明显升高，并且与伤情和预后有关。进一步研究证明β-内腓肽和强啡肽可能参与了颅脑创伤后的继发性神经功能损伤。而纳洛酮能有效地拮抗β-内腓肽和强啡肽所导致的继发性病理损害过程。盐酸纳洛酮是一种人工合成的非特异性阿片受体拮抗剂，它能有效地阻断急性颅脑损伤后内源性阿片肽含量异常升高所造成的继发性脑损害，如它能有效维持颅脑伤后血压和脑灌注压、控制颅内压、减轻脑水肿、改善脑代谢等。另外，它还能减轻颅脑伤后神经元钙超载，抑制兴奋性氨基酸毒性，改善脑干诱发电位。但至2000年底，国内外尚无有关盐酸纳洛酮在治疗临床急性颅脑创伤患者确切疗效的报道。为了证实盐酸纳洛酮治疗急性中重型颅脑创伤的疗效，由中华医学会神经外科学分会和中华神经外科编辑部组织、国内18家医院实施，完成盐酸纳洛酮对530例受试患者的疗效和用药安全性观察，证明盐酸纳洛酮在治疗急性中、重型颅脑创伤患者的疗效和安全性。设计并实施了随机双盲前瞻性临床对照试验计划，比较大剂量盐酸纳洛酮和生理盐水安慰剂的疗效差异。每位受试患者接受为期10d随机分组治疗和3个月随访。分析对比治疗前后和治疗过程中患者的病情和重要辅助检查指标的变化趋势，并同时对比随访结束时患者神经功能恢复情况和生活质量状况。全部试验结束后进行揭盲并对结果进行统计学分析。
二、论点形成过程
通过MEDLINE查阅1980年以来以阿片受体和颅脑创伤为关键词的58篇文章，绝大多数为基础实验方面的研究文章，仅少量临床应用研究论文。以这些文献来评估阿片受体在治疗重型颅脑创伤患者中的作用。
三、科学基础
(一)试验的组织机构
本试验是由王忠诚牵头，中华医学会神经外科学分会和中华神经外科编辑部共同组织的，共计由国内18家大型医院及他们的一些协作医院共同完成。所有单位使用统一设计的疗效观察表和统一提供的病情评价标准，完成对受试患者的疗效和用药安全性观察。
(二)病例的入选和随机化原则
本试验入选标准如下：①15～80岁之间的患者；②急性中、重型颅脑损伤(GCS评分3～12分)；③开始接受治疗距受伤不超过24h；④完成了完整的病史询问和体格检查；⑤患者或其直系亲属已签署或应允知情同意书。
排除标准如下：①怀孕或哺乳期的妇女；②既往有严重慢性病史，如原发性高血压、冠心病、肺结核、肝肾功能不全等；③严重复合伤；④已经使用其他类似药物或对纳洛酮代谢造成影响的药物；⑤对纳洛酮类药物有过敏史者；⑥在试验开始前1个月及试验期间参加其他任何药物的试验者；⑦可能因精神障碍或其他特殊情况影响完成试验者。同时根据惯例，试验方案均得到承担试验的各家医院的医学伦理委员会批准。
入选患者被急诊收治后，医生根据GCS评分等条件确定是否入选本试验计划，进行完整的病史询问和体格检查、必要的实验室检查及头颅CT扫描。需要急诊手术的应先施行手术。每一例符合入选标准的患者随机得到一个特定编号，与所用药物制剂的特定编号一致。
(三)用药方案和给药途径
每位受试患者要接受为期10d的随机分组治疗和至少1个月的随访。其中治疗期用药方案为：在各项常规治疗，包括止血、脱水、降颅压、抗炎、营养、预防癫癎、外科手术及其他对症治疗的基础上，根据随机分组，在双盲条件下，患者每天一次静脉滴注特定编号的制剂，用药剂量为0．3mg／kg，用生理盐水或平衡液稀释至500ml后使用输液泵24h持续滴注。连用3d后改为4．8mg／d，连用7d后停药。其他常规治疗则完全相同。患者所用药物均为制药公司提供的盐酸纳洛酮或生理盐水的静脉注射制剂，事先编制特定编号；除编号不同外，制剂包装及外观完全相同。事先临床医生及患者均不知道所用药物为纳洛酮或生理盐水安慰剂。
(四)主要观察指标
患者在入选本试验期间，在临床症状方面，主要有以下各项观察指标：①一般临床症状，包括生命体征、神志、瞳孔大小等；②GCS评分；③GOS分级；④语言功能与运动功能分级；⑤康复期生活质量评估。在辅助检查方面包括血、尿检查及血气分析等，以及头颅CT，有条件的医院行颅内压监测。以上主要观察指标从患者入选试验开始，用药第1天每2h记录1次，此后每天记录1次，如有明显异常情况则随时记录。连续10d。在停止用药后继续记录患者的基本情况直至患者出院。出院后要求患者至少每2周接受一次病情随访。同时在用药过程中观察并记录各种可能与用药有关的药物不良反应，包括皮疹、肝肾功能损害等。
(五)统计分析和试验结果的揭盲
在以上研究指标中，首先对入选不同组别患者的一般情况和主要临床资料进行统计学分析，确定组间是否具有可比性。在疗效方面，以患者的死亡率、治疗期间的GCS评分变化、治疗结束后GOS评分以及语言运动功能评分为主要研究指标。对于上述数据资料，我们分别使用SPSS7．0统计分析软件包进行统计数据的分组配对t检验和计数资料的χ2检验。
(六)一般临床资料比较
根据试验计划，18家医院原定完成病例数为620例，实际完成530例。根据对病例观察记录表的分析，剔除不合标准的病例19例，实际有效病例为511例。分组比较两组病例的一般临床资料，经统计学分析结果显示组间均无显着性差异，具有良好的可比性。进一步分析两组病例的临床诊断和急诊处理结果基本相同。两组患者在脑外伤的具体分型、有无复合伤、伤后是否接受急诊手术等方面，两组间并无显着性差异(P＞0．05)。
(七)死亡率及用药期间疗效分析
盐酸纳洛酮组死亡32例(12．5%)、安慰剂组死亡44例(17．3%)(P＜0．05)。纳洛酮组和安慰剂组之间GCS评分的显着差异出现在用药后第5天，并持续直至治疗结束。进一步根据患者入院的GCS评分，将治疗组和对照组的病例又分为中型颅脑损伤组(GCS9～12分)和重型颅脑损伤组(GCS3～8分)，结果表明分组比较的结果与总的组间比较结果相同。
(八)康复期疗效分析
在10d的治疗期结束后，患者继续接受常规治疗直至出院，此后接受至少1个月的随访。结果表明盐酸纳洛酮组患者的GOS评分、语言运动功能和生活质量评分明显优于安慰剂组(P＜0．05)。进一步分组比较结果也表明中型和重型颅脑损伤病例在治疗结束时和随访结束时的GOS评分语言运动功能和生活质量评分都明显优于安慰剂组(P＜0．05)。
(九)用药的安全性
根据全部病例记录，发现1例用药后当天出现明显皮疹，随即停药。但在揭盲后发现，此病例所用制剂为生理盐水安慰剂。此外，在治疗期间共有8例报告在用药前后出现不同程度的肝、肾功能异常，但并无证据认为与用药有关，且均在对症治疗后好转。其他病例均未发现由于用药造成明显的不良反应。
另外，国内其他医院研究也报道纳洛酮能显着降低颅脑伤患者死亡率，提高患者GOS评分、语言功能评分和生活质量状况评分，而且安全、无任何不良反应。
四、小结
国内大宗随机双盲前瞻性临床对照研究客观地证明了纳洛酮在治疗急性中、重型颅脑创伤患者的治疗效果。研究结果表明纳洛酮能显着降低患者死亡率，提高患者GOS评分、语言功能评分和生活质量状况评分。而且未发现任何不良反应。根据文献检索结果，本试验属国际首次进行的纳洛酮治疗急性颅脑损伤的大规模临床试验，所用双盲随机前瞻性临床对照研究的方法也属于一种国际公认的比较科学的临床试验方法。在历时半年的试验过程和3个月的随访期结束之后，对试验结果进行了严密的分析。在此基础上所得出的结论是真实有效，并具有一定的普遍意义。
五、前景与展望
今后在国内外临床大规模推广应用，以进一步证实纳洛酮在治疗急性颅脑创伤患者的疗效；进一步明确纳洛酮治疗颅脑创伤患者的剂量效应；从而进一步阐明纳洛酮治疗急性颅脑创伤患者的确切机制。
六、主要依据
重型与中型颅脑创伤患者盐酸纳洛酮治疗组与对照组GOS评分结果见表16-1。
表16-1 重型与中型颅脑创伤患者盐酸纳洛酮治疗组与对照组GOS评分结果*
*盐酸纳洛酮(金尔伦)全国多中心双盲临床研究课题组资料
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