颅脑创伤患者脑细胞保护药物的选择
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《颅脑创伤临床救治指南》第136页（6692字）
简介
1．结论
为了改善颅脑创伤患者的预后、降低死亡率、减少致残率，应早期应用脑细胞保护药物，如纳洛酮、神经节苷脂(GM1)、胞二磷胆碱、尼莫地平、ATP、维生素C、维生素E类等。脑活素等肽类脑提取液、神经生长因子的治疗保护作用由于缺乏随机双盲多中心前瞻性研究结果的支持，其疗效难以评价。另外，有关尼莫地平的疗效争议很大，国外随机双盲多中心前瞻性研究表明尼莫地平不能改善颅脑创伤患者的预后，但可能会改善外伤性蛛网膜下隙出血患者的预后。而国内大多数临床研究则表明有效。胆碱酯酶抑制剂——安理申(donepezil)有助于改善颅脑创伤患者记忆和认知功能。
2．药物选择
对于颅脑创伤患者，为改善预后、降低致残率，应早期选择应用纳洛酮、GM1、ATP、维生素C、维生素E等脑细胞保护药物。外伤性蛛网膜下隙出血患者应早期应用尼莫地平。尽管国外有关研究提示尼莫地平对重型颅脑创伤无任何治疗作用，但是国内研究却表明尼莫地平能提高重型颅脑创伤患者的治疗效果。对于颅脑创伤患者伤后的记忆和认知功能障碍，应选用安理申。
一、概述
脑保护是指在尚未发生脑损害之前或在脑遭受损害的早期过程中，采取保护脑组织细胞的预防治疗措施，使脑功能得以恢复。对颅脑创伤患者应用脑细胞保护药物在降低患者致残率、改善预后具有重要意义。但有关颅脑创伤患者脑细胞保护药物的选择争议较大。
脑细胞保护药物种类繁多，但是，临床上常应用的脑细胞保护药物大致包括钙离子拮抗剂、阿片受体拮抗剂、抗氧化剂、GM1、抗炎性反应剂等。钙离子拮抗剂对局灶性、全脑性脑缺血均有治疗作用，其治疗作用机制大致可分为两方面：一方面尼莫地平可选择性作用脑组织和脑血管平滑肌细胞膜上的受体依赖性钙通道，解除脑血管痉挛，增加脑血流量，改善脑局部缺血循环，降低死亡率；另一方面颅脑创伤后发生的脑缺血所造成的脑损害比原发损伤引起的危害性更大，尼莫地平可改善这一局部脑血流量下降和继发的脑缺血性损害，促进神经细胞的恢复；以及尼莫地平通过血脑屏障与脑细胞相关受体结合，有效地调节Ca2+流入细胞内，增强线粒体、内质网等钙库的摄取和储存钙的作用，防止钙超载，保护神经元线粒体的完整性，起到提高脑细胞的缺氧耐受性，使脑水肿、颅内高压与继发脑损害减轻，从而保护了脑细胞，降低了致残率。内源性阿片肽及其受体在颅脑创伤发病机制中起着重要作用，非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能改善脑灌注压，减轻颅脑创伤后脑水肿及神经功能障碍。自由基损伤是神经细胞死亡途径之一。颅脑创伤时，自由基大量生成，造成神经细胞结构和功能上的损伤。抗氧化剂甲泼尼龙、维生素C、维生素E等均具有较强的抗氧化作用。大剂量的甲泼尼龙能通过抑制伤后氧自由基介导的脂质过氧化反应而保护神经细胞。GM1对神经元损害有明显的保护作用，GM1能阻断兴奋性氨基酸对神经元的毒性作用，改善脑缺血后神经和记忆功能障碍，阻止脑组织钙浓度升高，维持神经细胞膜和神经胶质细胞Na+，K+-ATP酶的活性，减少神经细胞膜脂肪酸的丢失，提高神经细胞对氧自由基损害的抵抗能力，改善缺血脑组织的能量代谢，促进损伤神经细胞的修复。胞二磷胆碱具有促进脑内摄取葡萄糖，抑制脑内乳酸蓄积，改善线粒体功能，增加脑血流量，降低脑血管阻力，改善脑循环流量等。目前临床上应用较为广泛的抗炎反应剂为类固醇类抗炎药，它具有稳定细胞膜和溶酶体膜、降低脑血管和血脑屏障通透性、抑制免疫应答和肉芽组织形成等多种抗炎作用。
二、论点形成过程
检索查阅了近20年来有关颅脑创伤患者脑细胞保护药物临床研究的文献，国外文献通过MEDLINE检索获得，国内文献检索《中华神经外科杂志》、《中华创伤杂志》、《中国外科年鉴》等核心杂志及国内颅脑创伤主要方面的着作。对脑细胞保护药物在颅脑创伤中应用的主要临床研究论着进行了复习。
三、科学基础
早在1984年人们就已发现尼莫地平具有解除颅脑创伤患者继发性脑血管痉挛。1994年欧洲颅脑创伤尼莫地平治疗协作组对1989～1991年13个欧洲国家21个神经外科中心收治的852例重度颅脑创伤患者进行了Ⅱ期前瞻性研究，其中1／3的患者伴有外伤性蛛网膜下隙出血。他们将852例患者随机分为两组，即尼莫地平治疗组423例和安慰剂对照组429例。尼莫地平按2mg／h静脉滴注，24h维持，连续应用7d。伤后6个月随访发现：尼莫地平治疗组重残和死亡率为39．5%，安慰剂对照组重残和死亡率为40．6%，两者无明显差异；但对于外伤性蛛网膜下隙出血患者，尼莫地平治疗组死亡率为20%，安慰剂对照组死亡率为35%，两者死亡率差异显着，说明尼莫地平对重度颅脑创伤无任何治疗作用，但可明显改善外伤性蛛网膜下隙出血患者的预后。为了进一步证明尼莫地平在治疗tSAH患者中的疗效，在包括上海长征医院在内的全世界13个国家37个医学中心进行了四期尼莫地平治疗592例tSAH患者的临床前瞻性双盲研究(HITⅣ)，但其结果至今仍未见相关的文献报道。国内易声禹等对138例重度颅脑创伤患者分为常规治疗组58例，脑活素治疗组20例，尼莫地平治疗组60例，结果发现常规治疗组死亡率为28．9%，良好恢复率为56．9%，尼莫地平治疗组死亡率为15%，良好恢复率为83．3%，两者差异显着，认为尼莫地平能显着降低重度颅脑创伤患者的死亡率，改善患者的预后。其他国内学者对尼莫地平治疗颅脑创伤的研究结果也支持易声禹等研究的结论。综上所述，尼莫地平治疗重度颅脑创伤的疗效评价尚需要进一步研究。
美国几个医疗诊所对53例颅脑创伤伤后遗留的记忆和认知功能障碍的患者，采用安理申治疗和随访2年，安理申用法：5～10mg／d。结果发现安理申能明显改善颅脑伤患者的记忆和认知功能。
以往人们曾对重度颅脑创伤应用糖皮质激素进行研究，但所得结论不一。可能与各位研究者对于激素种类的选择、剂量的大小、应用时间的长短均不一致有关，同时缺乏对患者外伤程度的严格定量分析，双盲性不强。1984年Giannotta对88例重度颅脑创伤患者采取了严格的双盲对照及统一的治疗方案，将患者随机分为大剂量甲泼尼龙治疗组，小剂量甲泼尼龙治疗组和安慰剂对照组。大剂量甲泼尼龙治疗组给药方法为：静脉应用甲泼尼龙每次30mg／kg，6h一次，连续应用2d，然后改为每次250mg，6h一次，连续应用6d，随后逐步递减；小剂量甲泼尼龙治疗组：每次1．5mg／kg，6h一次，连续应用2d后改为每次25mg，6h一次，连续应用6d，随后逐步递减。6个月后随访发现：小剂量甲泼尼龙治疗组与安慰组的预后无明显统计学差异，而大剂量甲泼尼龙治疗组的死亡率为39%，明显低于小剂量甲泼尼龙治疗组和安慰剂对照组的52%；对于40岁以下的人群，大剂量甲泼尼龙治疗组的死亡率仅6%，而小剂量治疗组和安慰剂对照组的死亡率却高达43%。国内富壮等对60例重度颅脑创伤患者随机分为甲泼尼龙治疗组和常规对照组。甲泼尼龙治疗组用药方法为：第1天，每次30mg／kg，30min内静脉滴注完毕，6h一次，第2天，250mg／6h，第3天，40～80mg／12h，10d为1个疗程，3～6个月随访发现大剂量甲泼尼龙治疗组死亡率为10%，对照组死亡率为26%，两组死亡率差异显着。说明大剂量甲泼尼龙能显着降低重度颅脑创伤患者的死亡率。有关激素的疗效详见有关章节。
德国Hörmann报道60例GM1治疗闭合性脑损伤患者的随机双盲对照前瞻性临床研究结果，GM1组30例，静注GM1100mg／d；安慰剂组30例，注射等量等渗盐水，均连续应用56d。在第0、28、56、120天进行疗效评价，结果发现GM1组在情绪、智能改善方面均显着优于对照组，且无不良反应。国内刘鸣等对57例急性脑损伤患者采用GM1治疗，对照组30例未用GM1治疗，治疗组第一阶段GM1剂量为100～200mg／d，静注，共7d；第二阶段GM120mg／d，肌注，每日2次，共10d。结果发现GM1组疗效(优良率76．5%)明显优于对照组(优良率57．1%)，尤其对意识状态改善更为明显。
2001年盐酸纳洛酮全国多中心双盲临床研究课题组报道在北京、上海、天津、重庆、山东等14个省市18家大型医院对511例急性中重度颅脑创伤患者进行了盐酸纳络酮治疗随机双盲前瞻性临床对照研究。在双盲条件下，每天一次静脉滴注特定编号的制剂，用药量为0．3mg／kg，连用3d后减量为4．8mg／d，连用7d后停药。结果揭盲后发现盐酸纳洛酮组死亡率为12．5%，对照组死亡率17．3%；盐酸纳洛酮组在死亡率、GOS评分、语言运动功能和生活质量评分方面均明显优于对照组。邱建华等对60例急性重症颅脑创伤患者随机分为盐酸纳洛酮治疗组及对照组各30例，治疗组盐酸纳洛酮用量为每次4．8mg，连用10～14d，对照组不用盐酸纳洛酮，给予常规治疗。结果盐酸纳洛酮治疗组平均觉醒天数为8．46d，对照组为11．67d；治疗组死亡率为16．67%，重残率为13．33%，对照组死亡率为20%，重残率为26．67%，说明盐酸纳络酮治疗重度颅脑创伤在觉醒天数、致残率等方面均优于对照组。
四、小结
多数研究结果支持颅脑创伤后早期应用脑细胞保护药物可降低患者的致残率、死亡率，改善患者的预后。因此，颅脑创伤后应选择一种或一种以上的脑细胞保护药物进行临床应用。
五、前景与展望
钙离子拮抗剂治疗重型颅脑创伤效果应进一步进行严格的双盲性前瞻性研究。目前尚缺乏一种安全、有效、特异性的内源性阿片受体拮抗剂。抗氧化剂的临床应用仍受抗氧化剂自身的毒性、氧化还原电位、物理溶解特性、血脑屏障通透性、最佳剂量、作用时间、环境等条件的限制。作用更强的抗氧化剂现处于实验室研究阶段。抗炎反应剂具有潜在的临床应用前景，从颅脑创伤的病理生理机制及炎性反应在颅脑创伤损害作用的地位来看，开发高效特异的抗炎反应剂是十分必要的。GM1经过多年的临床应用取得了满意的疗效，长期应用无明显不良作用，值得进一步推广应用。但是降低药价、提高疗效是其广泛应用的前提。
六、主要依据
形成本章观点主要作者的研究概要及结论见表17-1。
表17-1 形成选择脑细胞保护药观点主要作者的研究概要及结论
【参考文献】：
1 江基尧，朱诚主编．现代颅脑损伤学．上海：第二军医大学出版社，1999，113～181
2 易声禹，费舟，徐如祥．尼莫地平救治重度颅脑损伤的理论基础与临床研究．中华神经外科杂志，1994，10(1)：28
3 费舟，易声禹，章翔．重度颅脑伤病人脑脊液钙调素、血栓素B2含量的变化及尼莫地平的临床应用．中华神经外科杂志，1994，10(2)：76
4 马景鉴，杨树源．尼莫地平在治疗颅脑损伤中的应用．中华创伤杂志，1991，7(3)：129
5 朱士广，杨树源，俞凯，等．尼莫地平治疗急性脑外伤临床效果分析．中华创伤杂志，1999，15(1)：41
6 卢明，王连元，廖茂斌，等．尼莫通在原发性脑干损伤中的应用．中华神经外科杂志，1999，15(1)：15
7 富壮，赵继宗，赵元立．大剂量甲强龙治疗重度颅脑损伤．中华神经外科杂志，1999，15(1)：35
8 陈志刚，朱诚，张光霁，等．神经节苷脂(GM1)对急性颅脑损伤的早期保护作用．中华神经外科杂志，1998，13(1)：58
9 金尔伦全国多中心双盲临床研究课题组．盐酸纳洛酮(金尔伦)治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究．中华神经外科杂志，2001，17(3)：135
10 邱建华，朱志安，张红，等．盐酸纳洛酮(金尔伦)治疗急性重度脑外伤的临床观察．中华神经外科杂志，2001，17(3)：143
11 Kakarieka A．The European study group on nimodipine in severe head injury：A multicenter trial of the efficacy of nimodipine on outcome after severe head injury．J Neurosurg，1994，80(5)：797
12 Kakarieka A，Brankman R，Schakel H．Clincal significance of the finding of subarachnoid blood on CT scan after head injury．Acta Neurochir，1994，129：1
13 Giannotta SL，Weiss NH，Apuzzo ML，et al．High dose glucocortieoids in the management of severe head injury．Neurosurgery，1984，15(4)：497
14 Braughler JM，Hall ED，Means ED，et al．The effects of large doses of methylprednisolone on neurologic recovery and survivalin the Mongolian gerbil following three hours of unilat-eral carotid occlusion．Cent Nerv Syst Trauma，1986，3：2153
15 Hörmann M．Closed cerebral injury treated with GM1．Padova Liviana Press Fidia Research Series，1988，14：595
16 Whelan FJ，Walker MS，Schultz SK．Donepezil in the treatment of cognitive dysfunction associated with traumatic brain injury．Ann Clin Psychiatr，2000，12(3)：131