苯妥英钠
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《精神神经科药物手册》第107页（6048字）
【制剂规格】 片剂：50mg，100mg；注射液：0.1g，0.25g。
【药理作用】 本品属乙内酰脲类抗癫
药，为苯妥英的钠盐。通过增加钠离子细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经细胞膜超极化，从而抑制神经元的持续性高频放电以调节神经元兴奋性；也可减弱突触部位的强直刺激后放电和重复放电。苯妥英还可抑制钙离子内流，增加神经元的氯传导，增加脑内γ-氨基丁酸浓度，起抗惊厥作用。抗神经痛的机制未阐明，可能是作用于中枢神经系统降低突触传递或降低引起神经元放电的短暂刺激(抗点燃效应)的综合作用。苯妥英可升高面部的痛觉阈和由于降低兴奋性和反复放电的自持性而缩短疼痛发作的时间。
口服吸收不规则，存在个体差异和年龄差异。口服后4～12 h血药浓度达峰值，有效血药浓度为10～20mg/L。口服片剂的生物利用度约为79%，吸收后分布于细胞内、外液，细胞内可能多于细胞外。蛋白结合率很高，为88%～92%，主要与清蛋白结合，在脑组织内蛋白结合可能还略高。口服苯妥英钠平均半衰期为22 h，静脉注射半衰期为10～15 h。长期服用的患者，半衰期可为15～95 h，甚至更长。苯妥英钠95%在肝内代谢。代谢物无药理活性，经肾排泄，碱性尿排泄较快。
在应用一定剂量药物后肝脏代谢能力达饱和，此时即使增加很小剂量就易造成血药浓度不成比例地升高，出现毒性反应，为零级药代动力学的典型药物，所以测定血药浓度非常必要。
【适应证】 适用于治疗全身强直—阵挛性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作、颞叶癫)、单纯部分性发作和癫持续状态。也可用于三叉神经痛、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍(包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患)、肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。本品特点是抗癫效应显着，而镇静作用轻微。其抗心律失常作用及药理见本丛书之《内科药物手册》相关章。
【用法、用量】 苯妥英临床应用其钠盐即苯妥英钠，苯妥英钠的剂量必须个体化给药。
(1)口服。成人常用量：250～300mg/d，开始时给100mg，每天2次，1～3周内加至每天250～300mg，分3次服用。但由于个体差异及饱和动力学的特点，在分次应用控制和血药浓度达到稳态后，可考虑改用长效(控释)制剂1次顿服。如果发作频繁，需要很快达到治疗有效血药浓度，可按体重12～15mg/kg药量分成2～3次服用，每6 h一次，第2天开始给予100mg(或按体重1.5～2mg/kg)，每天3次，直到调整至恰当剂量为止。
小儿常用量：开始时每天按体重5mg/kg，分2～3次服用，以后按需要调整，以不超过250mg/d为度。维持量为每天按体重4～8mg/kg或按体表面积250mg/m2，分2～3次服用。如有条件，可在血药浓度监测下随访观察。
(2)静脉注射。成人常用量：抗惊厥，150～250mg，每分钟不超过50mg，需要时30min后可再次静脉注射100～150mg，一天总量不超过500mg。老年、重病和肝功能受损患者，静脉注射量要减少，注射速度也减慢到每2～3min 50mg，以免发生不良或中毒反应。
小儿常用量：抗惊厥时可以按体重静脉注射5mg/kg或按体表面积250mg/m2，1次或分2次注射。
【药物相互作用】
(1)长期应用对乙酰氨基酚患者应用苯妥英钠可增加肝脏中毒的危险性，而且疗效降低。
(2)与肾上腺皮质激素(糖皮质激素和盐皮质激素)类、含雌激素的口服避孕药、促肾上腺皮质激素、环孢菌素、洋地黄类、雌激素、左旋多巴或奎尼丁合用时，这些药物的疗效可降低，因为苯妥英钠诱导肝代谢酶。
(3)长期饮酒可减低苯妥英钠的血浓度和疗效，但服苯妥英钠的同时大量饮酒可增加血浓度；与抗凝剂如香豆素类(特别是双香豆素)或氯霉素、异烟肼、保泰松、磺胺类合用，由于它们可减低苯妥英钠的代谢，所以可能增加苯妥英钠的效果和(或)毒性；与香豆素类抗凝剂合用时，开始可增加抗凝效应，但持续应用时则降低。
(4)与含镁、铝或碳酸钙的制酸剂合用时可能降低苯妥英钠的生物利用度，制酸药应与苯妥英或苯妥英钠相隔2～3 h分开服用。
(5)与口服降糖药或胰岛素合用时，可能需要注意并调整后两者的用量，因为苯妥英可使血糖升高。
(6)长期应用多巴胺的患者，静脉注射苯妥英钠时可能引起突发性低血压和心率减慢，且认为与后者的用量和吸收速度有关。原则上用多巴胺的患者需用抗惊厥药时，不宜考虑用苯妥英。
(7)静脉注射苯妥英与利多卡因或普萘洛尔合用时可能加强心脏的抑制作用。
(8)虽然苯妥英消耗体内的叶酸，但增加叶酸反而可降低苯妥英的浓度而削弱对发作的控制。
(9)苯巴比妥或扑米酮对苯妥英的影响很大，应经常监测血浓度；与丙戊酸或丙戊酸钠合用时，有竞争蛋白结合的作用，应经常监测血药浓度，并根据临床情况调整苯妥英钠的用量。
(10)苯妥英钠与卡马西平合用，可通过肝代谢诱导酶而降低卡马西平的血药浓度；如合用大量的抗精神病药或三环类抗抑郁药可能会诱发癫发作，中枢神经抑制可更明显，需调整苯妥英钠用量。
【不良反应】
(1)血药浓度超过20mg/L时出现眼球震颤；超过30mg/L时，出现共济失调；超过40mg/L时则可有精神活动障碍。最常见毒性作用与剂量有关，往往出现行为改变、笨拙或步态不稳、思维混乱、持续性眼球震颤、发作次数增多、精神改变、肌力减弱、严重的眩晕或嗜睡、语言不清、手抖等。当剂量减少时，这些症状在12周内可消失。长期应用可引起中枢神经系统或小脑中毒所致的不正常兴奋、神经质或烦躁易怒。与剂量无关的慢性不良反应有齿龈肿胀、出血、多毛、鼻唇粗厚。
(2)较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大(IgA减少)、发热或皮疹(不能耐受或过敏)。
(3)罕见的反应有尿色发暗、大便色淡、食欲减退、严重的胃痛、眼或皮肤发黄(肝炎或胆汁淤积性黄疸)、骨折、骨质异常或生长缓慢(维生素D和钙代谢紊乱)、咽痛和发热(粒细胞减少或不能耐药)、出血或瘀斑(血小板减少)。
(4)造血功能障碍极少见，巨幼红细胞性贫血可能与叶酸缺乏有关。
(5)有致畸作用。
【注意事项】
(1)用乙内酰脲类抗癫药间有交叉过敏者，对甲芬妥英、乙芬妥英过敏者，对本品也可能过敏。
(2)有致癌的报道，包括孕妇服用后分娩的小儿患有神经母细胞瘤。
(3)本品可通过胎盘。虽然与致畸的关系尚不明确，但利弊应加考虑。虽然绝大多数患有癫的妇女服用本品后仍都分娩正常婴儿，但也有报道认为在孕期服用本品，婴儿先天性异常包括兔唇、腭裂、心脏异常和“胎儿苯妥英综合征”(产前生长缺陷、小头、颅面异常，指甲发育不良和精神发育缺陷)等发生率较高。至于这些致畸是由于母体癫发作所致还是由于用药所致，仍有争论。一般认为由癫发作控制不佳的致畸危险性可能大于用药的致畸。临床上凡是用苯妥英钠能够控制发作的患者，在怀孕期间应当继续使用，并保持有效血药浓度。由于妊娠时苯妥英钠的吸收和代谢会有所改变，应经常监测血药浓度，遇有发作次数增多，应增加用量，分娩后再重新调整。
(4)服用苯妥英钠的孕妇所分娩的新生儿发生危及生命的出血的危险性增高(通常在出生后24 h内)。苯妥英还可使母体维生素K减少，也有增加分娩时出血的危险。预防性地在分娩前1个月及分娩时给予母体水溶性维生素K，在产后立即给新生儿注射维生素K可以减少出血的危险性。
(5)苯妥英钠可经乳腺分泌进入乳汁。为安全起见，一般主张服用苯妥英钠的母亲不要用母乳喂养。
(6)老年人慢性低蛋白血症的发生率往往较高，治疗上合并用药又较多，药物彼此间相互作用复杂，所以老年人应用苯妥英钠时须慎重，用量应偏低，并经常监测血药浓度。静脉注射时速度需减慢，2～3min内不超过50mg。老年人较易嗜睡，最好在睡前服用。
(7)小儿表观分布容积与药物半衰期随年龄而变化，因此儿科患者应经常作血药浓度测定。早产儿的表观分布容积平均为1.2 L/kg，足月产儿为0.8 L/kg，如此保持恒定一般达96周。初生儿在3个月内苯妥英的蛋白结合率降低，游离苯妥英可升高40%，所以总的血药浓度维持在6～14mg/L的较低水平。不足月婴儿的苯妥英半衰期显着延长，反映肝脏的不成熟性和不易代谢苯妥英。在子宫内受过苯妥英钠影响的婴儿的代谢速度较快，可能是肝脏代谢酶受到诱导的结果。由于新生儿和婴儿期间苯妥英的这种药物动力学特殊性，临床上对中毒症状评定有困难，一般不首先考虑采用本品。
学龄前儿童需要有系统地测定血药浓度以决定每天用量和给药次数，有的儿童需每天15mg/kg以维持治疗浓度。由于幼年期间肝脏代谢能力强而且快，药物半衰期较短，峰值期就可能出现中毒症状，谷值时又因血药浓度偏低而发作，务必多次测定血药浓度，了解波动的详情。
(8)苯妥英钠较常见的并发症为齿龈增生，一般在治疗开始后6个月内出现。15岁以下儿童的发生率高于成人。前部齿龈的增生比后部严重。如果在治疗开始10 d内加强口腔清洁卫生和加用夹板，可以减低齿龈增生的速度和程度。
(9)对诊断的干扰：①由于酶诱导使代谢加快，使地塞米松试验可不准确，故作抑制时需加大地塞米松剂量；②可使蛋白结合碘血清浓度降低，而出现甲状腺功能低下的症状，此现象在应用本品1周以上才出现，停药后可持续7～10天；③苯妥英钠治疗可以使血循环中游离甲状腺素浓度减低，使甲状腺功能试验不准确，但基础代谢不受影响；④可使血清碱性磷酸酶、谷丙转肽酶和血糖浓度升高。
(10)下列情况应禁用：对乙内酰脲类抗癫药有过敏史及阿斯综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者。
(11)下列情况应慎用：①嗜酒，可降低本品的血药浓度；②贫血，严重感染的危险性增加；③心血管病，尤其是老年人，药物静脉注射时可引起室颤或减少心搏出量；④糖尿病，血糖可升高；⑤肝功能损害，改变本品的代谢；⑥肾功能损害可影响本品的排泄；⑦甲状腺功能异常，可能由于分解代谢加速而使血清T4浓度降低。
(12)用药期间需注意检查血象及血小板计数、肝功能、淋巴结、皮肤、血钙、口腔、脑电图、血药浓度和甲状腺功能等。血药浓度须经常进行随访，防止毒性反应。在妊娠期，每月测定1次以确定是否需要增加用量，产后每周测定1次以决定是否需要减量。
(13)为了减轻胃肠道反应，应在饭后立即服用或与牛奶同服。须按时服用，如果漏服，应在下次服药前4 h补服，不要把两次用量一次服下。
(14)糖尿病患者测定尿糖和血糖，以及需进行手术治疗时，均应说明病史和用药情况。驾车、操纵机器或需要非常警觉地工作时要谨慎。注意口腔卫生，清洁牙齿，以防止齿龈出血和肿胀。
(15)本品的个体差异很大，用量需个体化。少数患者用至150mg即可出现中毒症状，不少患者口服300mg/d出现中毒症状，适当减量后既可达到治疗目的，又可使中毒症状消失，故每天常用量250～300mg，个别患者则可适量增加。老年、病重患者或肝功能受损者苯妥英的代谢趋于缓慢，因此达到中毒浓度的可能性增加。清蛋白减少或蛋白结合减少的患者在血药浓度较低时就可能出现中毒症状，用量须减少。如果需要静脉注射，注速宜减慢，以每2～3min不超过50mg为宜。决定停药时需逐渐减量，以免癫发作更加频繁，甚至出现持续状态。
(16)当患者不能耐受或有变态反应时，须立即停药。一般在开始治疗后观察9～14 d，如果皮疹为片状、紫癜性、大疮性或红斑狼疮样或疑有重型多型红斑(Stevens-Johnson综合征)时不能再次应用。如有淋巴结增大，需进行有关淋巴结增大的鉴别诊断。
(17)出现中枢神经或小脑中毒症状时，减量或停药可以改善或消除。中枢神经的影响，常在长期应用而且血药浓度超过30mg/L后发生，偶有低浓度时就可发生的。维生素D和钙代谢紊乱，可先给予大量维生素D，每天4 000 U持续4个月，以后每天维持量1 000 U，但预防性给药没有必要。
(18)逾量的治疗。无解毒药，仅是对症性和支持疗法。催吐或洗胃，针对中枢神经、呼吸或心血管抑制给予氧气、升压药和辅助呼吸；血液透析也可有效。恢复后应注意造血功能。