★磷酸奥他米韦
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第94页（5181字）
【化学名称】(3R，4R，5S)-4-acetyla mino-5-a mino-3(1-ethyl-propoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylicacid，ethylester，phosphate(1∶1)
【化学结构】
【药理作用】本品为奥他米韦羧酸盐的口服前体药，是A型和B型流感病毒的神经氨酸酶的一种选择性抑制剂。本品经胃肠道吸收后，被有效地转变成奥他米韦羧酸盐，并在血浆中维持高而稳定的浓度。
该类药物中最早进入临床实验的是扎那米韦。扎那米韦可抑制人体内流感病毒的活性，但口服利用度极低，需经鼻吸入给药，因此限制了它在临床上的应用。与扎那米韦一样，奥他米韦也是一种唾液酸衍生物，它与前者在结构上的区别是去掉了甘油基和胍基。奥他米韦这些结构上的改变导致其口服生物利用度的改善(至少75% 的单剂量药物以活性羧酸盐的形式进入体内循环)。
本品口服后，经酶促作用转变成活性物质奥他米韦羧酸盐，该化合物上的亲脂性支链是对其他唾液酶拟似物如扎那米韦进行的一种修饰，该支链在病毒酶的活性部位探寻出一个疏水性的凹穴，本品与该酶的结合阻碍了酶在受感染的细胞表面紧密结合唾液酸残基，因此抑制子代病毒颗粒从受感染的细胞上释放出来。
在体外，奥他米韦羧酸盐作为A型和B型流感神经氨酸酶的竞争性抑制剂而发挥作用。奥他米韦羧酸盐对抗A 型和B型流感的测验表明在低毫微摩尔浓度中即对所有毒株有抑制活性［动态抑制常数(Ki)=0．5～1．2 nmol/L］。奥他米韦羧酸盐对其他来源的神经氨酸酶，包括副流感病毒和新城疫病毒，其抑制活性至少低106倍(Ki≥360μmol/L)。
奥他米韦羧酸盐抑制N2神经氨酸酶活性的效力比扎那米韦高约3～6倍，IC50(抑制50% 的酶活性所需的药物浓度)为0．3～0．8对1．1～4．6 nmol/L。与此相似，在 MDCK 细胞中对 AN2型流感实验室病毒株，奥他米韦羧酸盐的EC50(抑制50% 噬菌斑形成所需的药物浓度)始终低于扎那米韦(EC50为0．6～0．8对3．1～3．5 nmol/L)。
在小鼠中，于接种前4h经胃管饲给药2次/d，连续5d，本品对流感病毒致死量的90% 提供剂量依赖性的预防作用。感染后21d评估了存活率。本品10 mg/(kg·d)的给药方法实现了对A/NWS/33(H1N1)型和A/Victoria/3/75(H3N2)型流感的完全预防以及对B/Ho ngko ng/5/72型流感的近乎完全的预防，而对照组小鼠存活率较低。
感染A/NWS/33(H1N1)流感的小鼠，管饲本品10 mg/(kg·d)比用相同剂量的扎那米韦其肺部病毒滴度峰值要低得多。而且本品的低剂量0．1 mg/(kg·d)显着提高了小鼠死亡的平均天数(11．1d对生理盐水组的9．6d；P<0．01)且减轻了肺功能的衰退(通过动脉氧饱和度减低测得：平均天数-10倍氧饱和度为83% ，对照组小鼠为77．8% ；P<0．05)。
将本品用作对实验性流感人群的早期治疗，与安慰剂组相比，明显减少了病毒的数量。如在一个随机双盲试验中，80例易感成年人鼻内接种106TCID50的A/Texas/91(H1N1)流感病毒，在接种后28h开始2次/d口服本品20、100或200 mg或安慰剂，或1次/d本品200 mg(n=16)，然后继续连服5d。与安慰剂组相比，结合用本品的各组的数据，其中那些确实感染流感个体的病毒负载量24h降低了100倍，36小时降低了1000倍(P≤0．05)。
体外与动物和人的体内研究还未发现本品与奥他米韦羧酸盐的继发反应或毒性作用。奥他米韦羧酸盐浓度为1mmol/L以上细胞培养物中没有观察到细胞毒性作用。
大鼠口服本品40～800 mg/(kg·d)连服14d，没有发现中毒症状。剂量超过致死量至少50倍时，对于大鼠的体重、器官重量、器官组织病理学和血液病学参数仍没有影响。
据报道，本品治疗研究的临床分离株对奥他米韦羧酸盐产生的耐药性低于1% 。
尽管用奥他米韦羧酸盐或扎那米韦反复培养 A 型流感病毒后产生了对奥他米韦羧酸盐敏感性降低的流感神经氨酸酶变种，这些毒株的神经氨酸酶活性降低但在体外其感染性比野生型病毒至少低400倍。
【药代动力学】本品的药代动力学较为简单，口服2次/d即可保持治疗过程的有效药物浓度，仅肾功能严重受损者需调整剂量。与其他药物无相互作用。
本品口服1～2h后可在胃肠道完全吸收，转化为活性代谢产物奥他米韦羧酸盐。口服时其绝对利用度为75% ，不受饱食影响。奥他米韦羧酸盐的分布容积为25L，近似于体内水分的总容积。临床前期研究发现服药后在胃肠道、泌尿器官和肺内均有奥他米韦羧酸盐分布。因此，本品在所有病灶中均可发挥抗病毒活性。本品的血浆结合率为64．2% ，而奥他米韦羧酸盐为3% ，故代谢后减少了与其他药物的相互作用。
本品的代谢过程已十分明确，奥他米韦羧酸盐是主要代谢产物，尚未发现其他的重要代谢产物。体外实验证实：本品和奥他米韦羧酸盐与细胞色素 P450和葡萄糖醛酸转移酶均不发生作用。本品主要转化为奥他米韦羧酸盐，通过肾脏排泄，5% 以下以原形排出，65% 以上以奥他米韦羧酸盐形式由尿中排出。本品浓度达到峰值水平后迅速下降，其半衰期为2～4h，而奥他米韦羧酸盐半衰期为8～10h。本品和奥他米韦羧酸盐的肾脏滤过率超过肾小球滤过率，说明排泄过程中有肾小管参与。
在研究的剂量范围内，本品药代动力学呈剂量依赖型，组内、组间变异小。临床观察性别、年龄、种族、体重与药代动力学无关。在儿童，药物通过肾脏排泄更为迅速，并可用肾功能图表进行预测。随年龄增长，儿童与成人之间的差异逐渐缩小，超过3岁后即无明显差异，无须调整剂量。
根据动物和人体体外模型和质量平衡研究结果，肝脏疾患对其药代动力学影响甚小。目前尚无有关肝病病人的资料和数据。肝病病人无须调整剂量。
肾功能损害者(CLcr<30ml/min)，奥他米韦羧酸盐的清除率降低；严重受损者，血中奥他米韦羧酸盐水平将升高。宜将药物剂量调整为一次75 mg，1次/d，这样既保证疗效，又较为安全。
【适应证】本品用于成人由流感A型或B型病毒引起的不超过2d、无并发症的急性病人的对症治疗。
【剂量与用法】本品口服给药，时间不限，但饭后服药可改善其胃肠道耐受性。本品的剂量按奥他米韦计算，在成人流感治疗中，通常剂量为：一次75 mg、2次/d，用5d。用本品治疗应在症状发生后2d内开始。
特殊人群：对肌酐清除率在10～30ml/min的病人，本品的推荐剂量为：一次75 mg、1次/d，用5d。因为对那些肌酐清除率在10ml/min以下病人的药动学尚未研究，故建议慎用。对肌酐清除率超过30ml/min的病人，无需调整剂量。
对于65岁以上老年病人无需调整剂量。肝功能障碍者的本品疗效尚未确定，当前尚无推荐剂量。
【临床评价】季节性流感活跃期间，在美国、加拿大、欧洲及中国的健康成年自愿者中进行了本品对流感病毒感染的治疗和预防试验。
治疗：在2个随机安慰剂对照双盲多中心试验中，评价了口服本品对自然获得性流感的症状的早期治疗，它能有效缩短病程和减轻疾病的严重性。总共1348名成年人患了急性发热的呼吸道疾病，从症状出现的36h内开始，服用本品一次75 mg或一次150 mg或安慰剂均为2次/d，连用5d。与安慰剂组相比，在那些发展为流感感染的人中，本品75 mg和150 mg组均明显缩短了症状消除的时间(分别为≥25% ，P≤0．017和≥30% ，P≤0．006)。早在治疗后24h，该效果即已明显。
据病人流感症状(咳嗽、喉炎、疲劳、头痛、肌痛及发热)的出现及严重性的得分评价了本品的治疗效果，并将症状分数曲线下面积(症状分数AUC)被称为“得分-时间”。用这种测定方法，本品与安慰剂比，两个剂量组均使疾病严重性降低了35%(P≤0．0001)。
预防：在健康的成年志愿者中进行了2个随机双盲多中心试验中，与安慰剂相比，本品对自然获得性流感的总预防效力为74%(n=1559例)。地方性流感活跃期间志愿者口服本品75 mg，1次/d或2次/d或安慰剂连用6周，观察了受试者发热(T≥99°F)和流感的呼吸道及全身症状。与安慰剂相比，本品降低了疾病的发生率(本品1次/d或2次/d分别为1．2% 或1．3% ，对安慰剂组为4．8% ；P≥0．001)和感染的实验室迹象(所有本品接受者为5．3% 对安慰剂接受者的10．6% ；P<0．001)。因此认为按1次/d和2次/d的方式使用本品均可以预防感染和疾病。
本品无论是作为预防使用还是感染症状出现后使用均能被很好地耐受，临床试验中无严重的药物相关的不良反应的报道。在1400例健康成人的Ⅱ/Ⅲ期试验表明，口服本品一次75 mg，2次/d，显着缩短了病程、减轻了疾病严重性并将并发症发生率降到最小。进一步的试验正在高危人群和儿童中进行。
【不良反应】本品的一般不良反应≥1% 且作用强于安慰剂，如恶心、呕吐、支气管炎、失眠、眩晕、恶心(伴随或不伴随呕吐)最为常见，通常在首次剂量后发生，并在1～2d内逐渐消失，只有不到1% 的病人需要停药。与金刚烷胺和金刚乙胺不同，本品为神经氨酸酶抑制剂不表现中枢神经系统的不良反应。
禁用于已知对本品或处方中任何成分过敏者。
【注意事项】(1)慢性心脏病和/或潜在肺病病人在药物和安慰剂之间，并发症的发生率无差别。
(2)本品的使用不应影响个人关于是否需要每年进行流感病毒疫苗接种之决定，且本品不能作为此类接种的替代品。
(3)本品属C类妊娠药。
(4)小鼠实验中本品可分布到乳汁中，哺乳期妇女是否用药应以风险/利益加以衡量。
(5)18岁以下病人使用本品的安全性和效能尚未确立，正在研究中。
(6)老年病人相对于较年轻的成年人，安全性和功效无实质性的差别。
(7)对肌酐清除率低于30ml/min的肾功能损害的病人，宜相应地调整剂量，对肾衰竭(肌酐清除率低于10ml/min)的病人未见实验数据报道，应慎用。肝脏损害病人的用药安全性及疗效未见文献报道。
【制剂规格】胶囊：每粒含75 mg(按奥他米韦计)。
【生产厂家】瑞士罗氏公司。