环戊苯吡酮

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第158页（2054字）

【化学名称】消旋4-［3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基］-2-吡咯烷酮；(±)-4-［3-(cyclopenyloxy)-4-methoxypheny］-2-pyrrolidinone

【化学结构】

【药理作用】本品是磷酸己脂酶的抑制剂，该酶具有提高去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，组胺，腺嘌呤核苷等在大脑皮质区和小脑区域大量积聚。

本品是磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)的抑制剂，可用于抑郁症，并具有促智作用。实验发现，左旋体活性较强，如对膜结合cAMP特异性磷酸二酯酶活力的半数抑制浓度IC₅₀为0．2，是右旋体IC₅₀(0．6)的3倍。本品有许多药理作用可能都与其对 PDEⅣ的抑制有关。但对其抗抑郁作用，也有报道认为与对PDEⅣ的抑制无关。

实验性脑缺血雄性Wistar大鼠给本品(每天0．3，3．0 mg/kg，ip)连续7d，4周以后神经元密度分别为(90±23)、(22±4)，而对照组仅为(12 ±6)。同时给药组TNF-α及IL-1β表达量均减少，说明本品可能通过减少这两种细胞因子的生物合成而减少其对脑缺血大鼠神经元的损伤。

另外，本品能够抑制神经元间的传递，还可能与其作用于α₂-肾上腺素能受体释放NA有关。

本品对实验性学习和记忆损伤的大、小鼠有一定改善作用。这种作用与其对中枢胆碱能传递改善有关。例如反复给予本品能够恢复老年大鼠中枢突触前的乙酰胆碱转移酶活性及突触后的蕈毒碱与胆碱能M₁受体的亲和力。

毒性试验：小鼠灌胃给药(剂量分别为0．01 mg/kg，0．05 mg/kg，0．2 mg/kg和2．0 mg/kg)，连续用药6个月。无毒剂量为0．2 mg/kg。

猴口服给药［5 mg/(kg·d)，50 mg/(kg·d)］4周，无毒剂量为5 mg/(kg·d)。在此基础上重新设定口服剂量［2．5，5和10 mg/(kg·d)］，连续给药26周，无毒剂量为2．5 mg/(kg·d)。

致畸实验中，母鼠每日灌胃给予0．8 mg/kg时，未发现对胎儿或胚胎有不利影响。

【药代动力学】健康男性志愿者口服本品1 mg，吸收较好，生物利用度为73% ，半衰期为2h，总清除率2ml/( min·kg)，主要随尿液快速排出。

另有6位志愿者静脉注射0．1 mg或口服1．0 mg本品后，测定了血浆半衰期等药动学参数，结果表明；静脉给药的血浆药物浓度水平下降分三个阶段，各阶段半衰期分别为0．2，0．6～0．9及6～8h，总清除率为6ml/( min·kg)。口服后0．5h，血药浓度达到峰值(16 ng/ml)，生物利用度为74% 。右旋体与左旋体的药物代谢动力学很相似。

【适应证】抗抑郁症。

【剂量与用法】口服，每次0．5 mg，3次/d。

【临床评价】在Ⅰ期临床实验中，患有抑郁症的病人用药2周后，约73% 的病人呈现药效，而且耐受性良好。

本品的抗抑郁作用及耐受性均优于三环类抗抑郁药，且无抗胆碱能效应，对抑郁发作的疗效类似于对照药物。因此较适于老年病人。对重度、轻度或非典型抑郁症病人，本品的疗效及安全性与丙咪嗪无明显差异。

在一项多中心、双盲、随机的临床试验中，58例抑郁症病人参加了实验，剂量分别为0．25，0．5或1 mg，每日3次。几种剂量的本品均有显着的抗抑郁效果和耐受性，而取0．5 mg时最好。另有实验表明，阿米替林对抑郁症病人的疗效优于本品。

【不良反应】临床试验中发现，本品剂量为2，3 mg时会诱发恶心，腹部不适和发汗，并轻微地增加血液中氢化可的松的水平。用药30 min之内反应明显，在2h之内消失。在有关检查中未见本品引起的变态反应。

【制剂规格】片剂：每片含本品0．5 mg。

【生产厂家】德国Scheri ngAG公司。日本明治精工株式会社。