☆可来替兰

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第265页（3035字）

【化学名称】2-methyl-1H-imidazole-polymerwithchloro-meth-yloxirane

【化学结构】

【药理作用】本品可影响胆汁酸以及胆固醇的吸收。其作用机制为在消化道内吸附胆汁酸，抑制胆汁酸和胆固醇的再吸收，从而促进胆汁酸以及胆固醇的排泄，并增加肝内LDL受体促使血中LDL进入肝脏，从而也降低血中LDL。本品与同类药物消胆胺比较，显示与大多数胆汁酸类有较大的吸附量和亲和性，本品可有效降低门静脉血中的总胆汁酸量以及腹部淋巴管内的总胆固醇浓度，有效增加排泄物中的胆汁酸以及胆固醇。反复给予本品可使大白鼠肝微粒体中的胆固醇7α-羟基化酶活性上升，使肝中的胆固醇向胆汁酸转化加剧。

因此，本品主要是通过吸附消化管内胆汁酸以及胆固醇从而抑制其吸收，同时可促进肝中LDL的摄取以及异化，从而导致血中胆固醇浓度的降低。

小鼠、大白鼠以及狗口服本品，进行急性毒性实验。小鼠、大白鼠的LD₅₀值超过1000 mg/kg，狗的LD₅₀值则超过5000 mg/kg。大白鼠以及狗口服本品，进行亚急性和慢性毒性实验。发现对大白鼠的主要毒性为GOT、GPT上升，体重增加受到抑制；对狗的主要毒性为体重增加受到抑制，呕吐等。未进行依赖性和抗原性试验，致突变性试验以及致癌性试验结果为阴性。对大白鼠以及家兔口服给药进行致畸性试验，表明对于大白鼠在妊娠前以及初期，胎儿器官形成期，产期和哺乳期给药，出现毒性的最小剂量分别为600 mg/(kg·d)、800 mg/(kg·d)、800 mg/(kg·d)以上。对于家兔在胎儿器官形成期给药时出现毒性的最小剂量600 mg/(kg·d)以上。

【药代动力学】口服给予大白鼠和狗200 mg/kg用14C标记的本品，血液和血浆中均未能检测出放射能。同样，1次/d，连续21d反复给予大白鼠本品，在血液中亦未能检测出放射能。而且，在反复给药5d后消化道内容物以及组织中也未能检测出放射能，也未发现本品的体内残留。狗单剂量以及大白鼠21d反复给予14C标记的本品后，粪便中未发现代谢物，尿液中也未发现放射能，全部药物在粪便中被排泄。表明：口服给予本品后，本品不能被吸收，消化道内亦未能代谢分解，全部经粪便排除。

【适应证】高胆固醇血症；家族性高胆固醇血症。

【制量与用法】通常成人给予2次/d，每次1．5 g，早晚饭前口服。但是，也可根据症状以及服用状况，早、晚饭后口服(但原则上仍应早、晚饭前给药)。可根据病人的年龄以及病情严重程度适当增减剂量，最高给药剂量为4 g/d。

【临床评价】第Ⅰ期临床试验，对于总胆固醇值2．2 g/L以上的成年男子，连续28d给予本品，分成2次/d，每次1．5 g，早、晚饭前给药组；相同剂量早、晚饭后给药组；以及1次/d，每次3 g，晚饭前给药组，共三组进行比较。结果表明各试验组与给药前比较，总胆固醇降低了10% ～27% 。安慰剂组中未发现明显的变化。此外，未发现与本品有关的不良反应。

第Ⅱ期第一阶段双盲试验中，以122例高胆固醇血症病人为对象，分为：2．5 g/d分两次给药组；3．5 g/d分两次给药组以及安慰剂组。8周连续给药，3．5 g组中等改善者达57．5%(平均总胆固醇降低11．6%)，2．5 g组为51．4%(平均总胆固醇降低7．5%)，安慰剂组为8．3%(平均总胆固醇上升3．9%)，表明给药组与对照组之间有显着性差别，2．5 g组与3．5 g组间无显着性差别。同时，出现便秘、腹胀等消化道不良反应以及GOT、GPT的轻度上升，但出现的频率在组间并无差异。

第Ⅱ期第二阶段双盲试验则以148例病人为对象，分成每天3 g组和4 g组共两组，4 g组中的改善率为66．1%(总胆固醇下降13．7%)，3 g组中的改善率为74%(总胆固醇下降14．3%)，两组间无显着性差别。不良反应主要为消化道症状(如便秘、腹胀)，而且在4 g组中出现的频率比较高。综合评定其有效率4 g组为56．7% ，3 g组为70．5% ，因此每天3 g为适用剂量。

第Ⅲ期试验是以241例高胆固醇血症病人为对象，消胆胺为对照组进行比较。两组的全面改善率分别为71．4% 和64．3% ，具有同等有效性。不良反应的发生率本品为25．5% ，对照组为32% 。其主要表现为便秘、腹胀等消化道症状，未发现严重不良反应者。两组中导致GOT、GPT以及γ-GTP上升的病例数分别为34例和43例。

【不良反应】在642例病人中，150例病人(23．4%)出现不同程度的不良反应。主要为便秘82例(12．8%)、腹胀42例(6．5%)、呕吐9例(1．4%)、腹痛7例(1．1%)等。偶见其他不良反应为：口干、消化不良、便血、痔疮出血、肝功能损害(GOT、GPT、γ-GTP、Al-P上升)、瘙痒、丘疹、心悸、CPK上升、关节痛、头痛、胸痛、乏力、末梢性浮肿、红细胞以及白细胞减少等。

【注意事项】 1．对本品有既往过敏史的病人慎用。

2．由于本品主要是通过与肠管中的胆汁酸结合，促进胆汁酸在粪便中的排泄从而降低血清中的胆固醇，因此胆道完全闭塞的病人疗效不佳。

3．有便秘、痔疮、消化道溃疡、有出血倾向、肝疾病、肝功能障碍病人使用本品有可能使症状加剧，因此应慎用。

4．使用本品前应确认为高胆固醇血症病人方可使用，同时要明确LDL-胆固醇值，因为根据三酰甘油值的不同，LDL-胆固醇的值亦不同。

5．长期使用本品有可能会影响脂溶性维生素A、D、E、K的吸收，因此应适当予以补充。

6．使用本品期间应定期检测血中脂值，如无治疗作用应立即停止用药。此外用药期间，会引起三酰甘油的上升，因此应定期检测血中的三酰甘油值，如发现该值异常上升，应立即停止给药。

7．高龄病人中出现不良反应的种类和频率与非高龄病人之间没有显着差别。但是高龄病人的生理功能低下，因此应注意其消化道的不良反应。

【制剂规格】片剂：每片含本品500 mg；颗粒剂，每1 g中含本品700 mg。

【生产厂家】日本三菱化学株式会社。