普罗布考

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第259页（4630字）

【别名】：丙丁酚

【化学名称】4，4′-［(1-甲基亚乙基)双(硫)］双［2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯酚］

【化学结构】

【药理作用】1．血脂调节作用：本品对非家族性高胆固醇血症和家族性纯合子及杂合子型高胆固醇血症都有明显的降低作用，短期用药降低血清总胆固醇(TC)10% ～20% ，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)10% ～20% 。长期用药可降低血清的 TC20% ～25% 。临床验证表明：69% 的高脂血症病人TC降低10% ～30% ，30% 的病人降低30% 以上。有报道称本品对极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)或三酰甘油影响不大，但也有降低三酰甘油的报道，三酰甘油可降低10% ～25% 。

降低胆固醇合成甲基羟戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)是胆固醇合成酶系中的限速酶，本品通过对HMG-CoA 的竞争性抑制作用降低胆固醇合成。

促进胆固醇分解：人体约60% ～80% 的LDL清除与肝细胞表面LDL受体有关，本品可使肝细胞表面LDL受体数量增加，活性加强。因此，本品可使LDL的分解代谢速率和体循环的消除速率在高脂血症病人身上增加87% 。这个作用也在缺乏LDL受体的纯合子型家族性高胆固醇血症病人和 WHHL兔试验中发现。所以，本品通过受体和非受体两种机制分解代谢 LDL-C。LDL是各种脂蛋白成分中含胆固醇最多的一种，本品从降低胆固醇合成和增加胆固醇清除两种途径来降低血清胆固醇浓度。

2．抗氧化作用：近年来，大量资料表明，体内脂质过氧化或LDL的氧化修饰可引起动脉粥样硬化。1995年美国心血管会议认为，抗氧化剂的使用可减少50% 的动脉粥样硬化发病率。本品有很强的抗氧化作用，这一点已被大量体外试验所证明。同样，体内试验也有力地支持了这一结论。

氧化修饰的LDL易被巨噬细胞表面受体识别，摄取并降解，促使泡沫细胞形成，泡沫细胞内大量脂质堆积，加速动脉粥样硬化形成。

给WHHL兔(一种高脂血症及动脉粥样硬化模型兔)喂饲1% 的本品，其动脉粥样硬化损伤内的LDL降解速率明显减少(P<0．02)，说明本品被氧化的LDL少。给兔喂饲混有胆固醇的食物，食物胆固醇浓度越高，兔血管过氧化损伤越重。本品可使最重的血管损伤降到标准食物的损伤以下。6例病人服用本品，其 LDL抗铜离子氧化程度明显优于未服药者，未服药者LDL的存留时间为(69±7) min，而服药者为(266±78) min。17例高胆固醇血症病人服用本品1 g/d，2个月后呈现抗氧化而保护 LDL作用，其LDL对铜离子或内皮细胞氧化修饰的敏感性降低与 LDL中的本品含量有相关性，HDL-C降低与抗LDL氧化修饰作用增加有相关性。

将本品治疗前和治疗后的病人 LDL血样在 -20℃ 贮存约3年，用铜离子催化氧化，未治疗血样的抗氧能力消耗至尽，而治疗血样的抗氧化能力几乎未受影响，且治疗血样中 VE对胆固醇的比率明显较高。说明本品结合进入LDL颗粒中，抑制脂质过氧化效力较内源性抗氧化剂更强。有实验证明，本品的抗氧化作用是α-VE的5～6倍。25例高胆固醇血症病人服用本品24周，其血浆和LDL的硫巴比妥酸(TBA)反应物浓度(血浆和LDL的脂质过氧化指数，该值越大证明过氧化程度越大)较对照组有明显降低(分别降低40% 和44% ，P<0．05)，较脂质降低程度大。

氧化修饰后的LDL可诱使白介素-1(IL-1)释放增加，促使平滑肌细胞增生，加速动脉粥样硬化形成，本品可使小鼠腹膜巨噬细胞分泌IL-1减少80% ～90% 。

3．抗动脉粥样硬化作用：动物研究证明，本品有显着抗动脉粥样硬化(AS)作用。

经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄是影响其成功的主要难题，再狭窄过程类似于动脉粥样硬化的加速形成。一项试验使26只猪冠脉左前降支和左回旋支严重泡沫损伤，损伤前2d给本品2 g/d，2周后，与对照组比较，明显降低新内膜生成。其中，内膜面积降低36% ，最大内膜厚度降低20% ，腔增加15% 。表明本品有抗猪冠脉再狭窄作用。本品的抗动脉粥样硬化作用机制可能有以下几点原因：①改变HDL亚型的结构和功能，加强胆固醇从外周转运回肝脏分解代谢。②直接消除已形成的动脉粥样硬化斑块。③通过抗氧化而抗动脉粥样硬化。

4．黄瘤消除及其他作用：本品可使纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症病人的皮肤黄瘤和跟腱黄瘤显着消退或完全消除，且该作用与胆固醇降低程度不相关，而与HDL-C水平明显相关，HDL-C水平越低，黄瘤消退程度越大。

另据报道，本品还有降低糖尿病发生率，防治阿霉素在抗癌过程中引起的心肌病和抗癌等作用。

【药代动力学】动物研究表明，一次口服剂量，仅2% ～8%的本品被吸收。人体胃肠道吸收也弱，但病人差异较大，饭后立即服药吸收增加。

8例病人用本品治疗1年，500 mg/次，bid，血药浓度逐渐增加，3～4个月后达稳态。一年结束时为19 mg/L。停药6周后，血药浓度减少60% ，平均为7．8 mg/L，6个月后，减少80% ，平均为3．2 mg/L。

对罗猴的研究表明，本品主要积聚在脂肪组织，给药60～500 mg/(kg·d)，连续2年，所有剂量平均血清浓度7．2 mg/L。与血清浓度比较，脂肪组织的浓度为其100倍，肾上腺25倍，肝4倍，肌肉和心脏2倍。

本品分布于胆汁和哺乳动物的乳汁，但是否分布于人奶，尚不清楚。

分析高脂血症病人的混合全血，约90% 的本品分布于血清，约10% 分布于红细胞。超速离心血清部分，不足5% 的本品分布于d(密度)>1．20部分(富含白蛋白)，95% 多分布于d<1．20部分(脂蛋白部分)。脂蛋白分析表明，44．4% 的本品分布于LDL，38．2% 分布于VLDL，约13% 分布于HLD。因本品在血清中的吸收与血脂浓度有关，故不同病人的血药浓度差异似由血脂蛋白浓度差异引起。

本品的代谢生成物未知。给8个健康志愿者服用未标记本品1 g/d，连续3周后，再单剂量口服14C放射标记的本品，4d内本品的84% 从粪便排出，仅2% 从尿排出。

健康志愿者单剂量口服3 g本品，消除半衰期(t1/2β)大约23d。15例高脂血症病人，服本品1 g/d，连服12周，t1/2β约47d。

【适应证】①对原发性Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症病人，包括纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症及非家族性高胆固醇血症病人，本品均可温和地、显着地降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，其强度略弱于胆汁酸结合树脂类和 HMG-CoA 还原酶抑制剂类，但与它们联合用药则效果优于任何单独用药。对于继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血症病人也有效。②对纯合子型家族性高胆固醇血症有明显疗效，而且，可用于该症的儿童病人，且耐受良好。③消除黄瘤作用明显优于其他降脂药。④强抗氧化作用在降脂药和抗氧化剂中占首位。⑤对高密度脂蛋白的独特调节作用丰富和发展了 HDL抗动脉粥样硬化理论。⑥抗主动脉及冠状动脉粥样硬化和抗PTCA再狭窄作用明显强于洛伐他汀、普伐他汀和消胆胺。

【剂量与用法】与其他降脂药一样，当食疗与减重疗效不明显时，可使用本品。成年人服用500 mg/次，bid，饭后即口服。

【临床评价】本品抗动脉粥样硬化的临床研究逐渐增多。1例冠状动脉左前降支狭窄的病人，服用本品6年后，狭窄从99%降到50% 。日本一纯合子型家族性高胆固醇血症女孩，2．5岁开始心绞痛，血管造影显示明显主动脉壁不规则，冠状动脉左主支狭窄，主动脉瓣反流，左肾动脉具有明显粥样硬化斑块。5．5岁开始血浆替换法和本品治疗5年，主动脉瓣回流消失，主动脉壁不规则明显改善，左肾动脉粥样硬化斑块几乎不存在。49例冠脉病病人分3组，一组服用本品加洛伐他丁1年，血管舒缩程度较食疗组明显改善(P<0．01)。另一对照组加洛伐他丁，改善程度较小(P=0．08)。乙酰胆碱可使前组冠状动脉直径在基线上收缩19% ，随访时收缩2% ，后组分别为15% 和6% ，食疗组为14% 和19% 。说明本品组血管舒缩性强，即动脉粥样硬化斑块消除明显，且可能改善心肌局部缺血。22例家族性高胆固醇血症病人中12例病人经本品及普伐他汀联合治疗13个月后，胸降主动脉的粥样硬化明显消退。1996年，日本已将本品作为经皮经腔冠状动脉成形术后再狭窄预防药进行Ⅱ期临床。《日本心脏杂志》报道，141例冠状动脉粥样硬化病病人，施行经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)，分别用本品和普伐他汀预防再狭窄，结果本品有明显预防再狭窄作用。再狭窄病人数占17．6% ，再狭窄程度14% 。普伐他汀分别为44．7% 和40．4% 。《美国心脏杂志》报道，118例病人134支血管施行PTCA，本品明显降低再狭窄率，其再狭窄率为19．7% ，对照组为39．7% 。

【不良反应】本品的不良反应少且很轻微，以胃肠道反应为主，2% ～3% 的病人有腹泻和便秘，这些不良反应很少有严重到需停药的程度，且随着治疗有减轻的趋势，停药即消失。另偶见腹胀、上腹痛、胃肠胀气等，临床验证中有2% 轻度腹泻、腹痛者。

有报道，本品用于家族性高胆固醇血症儿童未见不良反应发生。

【注意事项】本品对儿童的安全性和有效性还未充分证明。不过，少数实验证明，10 mg/(kg·d)有较好耐受性。

服药前及治疗过程中应对总胆固醇及三酰甘油水平进行监测。

【制剂规格】片剂(胶囊)：每片(粒)含本品500 mg。

【生产厂家】美国Dow Chemical公司。中国承德普宁制药厂。