☆西罗莫司
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第458页（2982字）
【别名】：瑞帕霉素
【化学名称】［3S-［3R［S(1R，3S，4S)］6S，7E，9S，10S，12S，14R，15E，17E，19E，21R，23R，26S，27S ，34α-R］］-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25-dihydroxy-3-［2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethyl］-10，21-dimethoxy-6，8，12，14，20，26-hexamethyl-23，27-epoxy-3H-pyrido［2，1-c］［1，4］-oxaazacyclohent-riacontine-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-pentone
【化学结构】
【药理作用】本品通过结合胞浆内免疫抑制结合蛋白而发挥作用，但不抑制细胞因子产生，而是阻断细胞因子对 T、B淋巴细胞作用进而抑制淋巴细胞增殖。
在体外试验中，本品对外周血单核细胞的可溶性IL-2受体的释放有抑制作用，此效果强于环孢素，且作用时并不依赖于激活方式。对PHA 诱导的人淋巴细胞DNA 与蛋白质合成有抑制作用，效果强于对鼠胸腺细胞的抑制。本品还具有抗肿瘤细胞增殖作用。动物实验表明，0．2% 的本品3次/d滴眼，能明显抑制角膜成形术模型大鼠角膜新生血管的生成。本品能明显减少卵清蛋白敏感性豚鼠和BN 大鼠模型由气雾抗原诱发的气道嗜酸性细胞增多。本品能降低人类风湿病滑液细胞中bcl-2基因的表达，增加细胞对anti-fax单克隆抗体介导的凋亡的易感性，但并不影响Fax抗原的表达。研究证实，本品对恶性神经实质瘤T98G 与U87细胞系具有作用，能降低P70S6激酶的活性，并对细胞周期的G1-S期有阻断作用，还能减少 cdc-2激酶的活性。研究人员在进行分化杂交试验时发现，7个西罗莫司的敏感基因中的一个基因编码的蛋白与蛋白小体(proteasome)激活因子(PA28β)的ct亚基高度相似，研究结果显示，此激活因子是西罗莫司的作用靶，而且同时免疫应答能通过蛋白小体的活性加以调控。
【药代动力学】全血、动物和人体药动学研究表明，西罗莫司的血药浓度与剂量呈依赖关系，且血药浓度与其免疫抑制活性及不良反应有关，本品半衰期长，血浆药物浓度比全血药物浓度低。主要分布在组织中，在血中约95% 与红细胞结合。本品绝大部分通过肝代谢后由胆汁分泌从粪便排出，P4503A4是主要代谢酶，其代谢物有10种之多。
采用两步、非线性混效模型，以多中心研究的方式，研究人员对36例使用本品的肾移植病人进行了口服单剂量的药动学研究。结果表明，当单剂口服量为3、5、10、15 mg/m2时，血液与血浆动力学呈二次指数关系；药物在体内能很快吸收，吸收滞后期为0．27h，体内半衰期为63h，不随剂量改变；药物在全血与血浆中的分布呈浓度依赖关系，并受体重与体表面积的影响。口服生物利用度约为15% 。
在另一项本品的药代动力学研究中，40例稳定性肾移植病人采用逐步加大剂量的方法口服给药，剂量为0．5～6．5 mg/(m2·12h)，连续两周，结果：清除率为(208±95)ml/kg；t1/2为(62±12)h；达峰时间为(1．42±1．2)h；口服表观分布容积为(12±5)L/kg；全血/血浆浓度为(38±13)，并与剂量呈线性关系。
【适应证】防止肾移植病人器官移植排斥反应。
【剂量与用法】本品口服，1次/d，在肾移植后马上给予初始负荷剂量6 mg，然后维持剂量为2 mg/d。在临床研究中，一些病人维持剂量为5 mg/d，但并不比2 mg/d更有效，而不良反应发生率比2 mg/d高。在黑人中可能需要使用较高剂量。
对于肾损害病人或老年人不需调整剂量，肝损害病人维持剂量须减少1/3，而负荷剂量不需减少。本品对于13岁以下儿童的有效性和安全性尚不明确，对13岁以上体重小于40kg的病人应根据体表面积调整，负荷剂量为 3 mg/m2，维持剂量为 1 mg/(m2·d)。
本品被推荐与环孢素和类固醇联用。
【临床评价】本品在临床上主要用于肾移植病人的急性排斥反应。一项以环孢素为基础治疗的同源肾移植排斥研究表明，在使用本品的6～24个月中接受移植的病人中有9位成功地逆转了排异，且其中5人还停用了类固醇。在一组试验中，对同时用本品、环孢素和泼尼松治疗的病人进行了停用类固醇的疗效与安全性研究。结果显示，当本品与环孢素和泼尼松联用时，可在用药4～8周内逐渐停用类固醇，病人在6个月内发生急性排斥反应的可能性较低。在美国进行的多中心Ⅲ期临床试验中，719例同种异体肾移植病人在手术后24～48h内随机分为3组，其中284例给予本品2 mg/d，274例给予本品5 mg/d，161例给予硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)。基础治疗为环孢素和强的松，使用本品的两组与硫唑嘌呤组相比，明显减少急性排斥反应发生率，综合指标(急性排斥反应发生率，移植失败率，死亡率)也优于硫唑嘌呤组。6～12个月移植物与病人存活率各治疗组则无显着差异。
Kahan等报告本品可逆转肾移植后顽固性排斥反应。在一项对使用环孢素治疗的顽固性排斥反应的病人(n=13)的研究结果表明，70% 的排斥可以被本品逆转。
【不良反应】本品的不良反应主要是与剂量相关的血小板减少，血清甘油三脂和胆固醇值增高。在Ⅲ期临床试验中一个非预期的不良反应是血清肌肝值增高和肾小球滤过率下降。其他常见不良反应为白细胞减少、高血压、贫血、恶心、呕吐、肝酶增加、药疹和粉刺。另外，使用本品会增加各种感染的机会，如单纯疱疹病毒、真菌、细菌和巨细胞病毒等。关于本品是否具有肾毒性尚不能肯定。
【注意事项】禁用于对本品或大环内酯类过敏者。与肝药酶诱导剂或抑制剂同时使用时须监测血药浓度。与环孢素联合口服时，两药生物利用度分别增加2～11倍和2～3倍，需严密监测环孢素血药浓度。本品口服溶液需避光，冷藏。开封后应在30d内使用。
【制剂规格】溶液剂：每瓶60ml或150ml，每毫升含本品1 mg。
【生产厂家】美国Homeproducts公司的Wyeth-Ayerst子公司。