抗兴奋毒性的治疗

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第261页（3945字）

脊髓损伤涉及的原发损伤和继而在损伤部位发生一种持久的组织代谢障碍、水肿和血流下降的继发损伤。众多因素参与了这种损害发应，而脊髓损伤后组织兴奋性氨基酸(EAA)含量的改变所产生的兴奋性毒性效应对触发继发性病理生理变化起重要作用。

兴奋性氨基酸受体位于脊髓运动神经元和重要的上脊髓束，躯体传入和上升通路以及局部的神经网的神经传导系统。N－甲基－D－天门冬氨酸受体(NMDAR)是兴奋性氨基酸(EAAs)受体的一种重要亚型，参与EAAs释放的调节。近年来发现中枢神经系统损伤时NMDAR过度激活可引起神经细胞内Ca²⁺超载和Na⁺蓄积，由此产生细胞内高渗压和激活细胞内一系列钙依赖酶学反应，导致神经细胞的凋亡和死亡。80年代中后期Faden等发现脑和脊髓损伤后兴奋性氨基酸(EAA主要是Glu，Asp)的细胞外水平急剧升高。慢性脊髓压迫损伤时，脊髓前角运动神经元萎缩，尼氏体淡染、脱失，同时出现脊髓后角的胶质细胞增生性反应。胶质细胞增生的意义可能是：在慢性脊髓压迫时，作为EAAs形成和转化所必需的胶质细胞的合成、贮存、摄取EAAs能力增强，从而即使在慢性脊髓压迫灰质神经元受损而功能降低时，仍能保持一个相当大的EAAs库，并可在慢性压迫渐进性加重时释放于脊髓组织，造成局部区域细胞外液EAAs含量异常增高。

EAAs水平升高，可导致一系列细胞内外级连反应：①激活KA受体，Na⁺、Cl^－进入细胞内，K⁺进入细胞外液，导致细胞内外渗透压变化；②过度激活N－甲基－D－天(门)冬氨酸(NMDA)受体和α－氨基羟甲基恶唑丙酸受体，激活大量的谷氨酸导致兴奋毒性并通过增加细胞内的钙离子，使该受体调控的Ca²⁺通道开放，Ca²⁺内流增加，发生细胞内钙超载(激活脂肪酶、蛋白酶、核酸内切酶和引起炎症反应等)，杀死神经元；③)Glu和Asp本身的神经毒性作用。因此有理由相信，在脊髓压迫损伤时EAAs水平异常增高导致EAAs受体持续性激活和异常兴奋，并由此引发细胞内外级连反应，可引发脊髓压迫性损伤的继发性加重。

目前地塞比诺(Dexanabinol，HU－211)，一种可以抑制TNF－α的新NMDA受体拮抗剂正由Pharmos(US)公司研制并已用于SCI病人的二期临床试验。一期研究证明健康者对HU－211耐受且没有可观察到的副作用。由于在实验室中显示出好的结果，这种化合物已用于脑缺血和颅外伤的三期临床研究。虽然很难说HU－211的神经保护作用是由于它对NMDA的抑制(也阻滞TNF－α)，但在对MK801(NMDA拮抗剂)和NBQX(AMPA拮抗剂)的基础研究支持了其降低SCI后兴奋性损伤的观点。研究表明，NMDAR选择性和非竞争性拮抗剂MK－801能够明显减轻脊髓水肿，减少脊髓损伤后神经细胞的凋亡和死亡，改善脊髓功能。其他研究中的临床前期药物中瞄准了谷氨酸盐和NMDA受体的是CNS1237、CNS5065(CeNeS Pharmaceutials)和利鲁唑Riluzole。传统药物腺苷也有抗兴奋毒性的作用。具体分述如下：

一、腺苷

动物实验证实，应用NMDA和AMPA-KA受体拮抗剂能保护SCI急性期神经元。腺苷是中枢神经系统内突触传递和神经元活动的重要抑制性调节因子之一。其受体遍布整个脑和脊髓，按作用后对细胞内cAMP的影响不同分为A1受体和A2受体，其中Al受体广泛分布于突触前膜、突触后膜以及神经元突起和星形胶质细胞；A2受体则分布于血管平滑肌和内皮细胞。正常生理情况下，腺苷能调节多种神经递质(如单胺类递质、EAA、一氧化氮、乙酰胆碱等)的释放。在病理情况下，给予外源性腺苷受体激动剂能减轻缺血、缺氧造成的神经毒性。实验表明，腺苷能在突触前抑制EAA的释放，从而能减轻神经细胞的缺血、缺氧性损害，所以腺苷可以通过抑制EAA的毒性从而对脊髓损伤起保护作用。腺苷抑制早期EAA的升高，只是腺苷对脊髓损伤的保护机制之一，是否能阻止NMDA受体过度兴奋造成的Ca²⁺超载尚待进一步研究。

二、利鲁唑(Riluzole)

利鲁唑属苯噻唑类化合物，1996年作为谷氨酸释放抑制剂被用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。国外许多实验室从整体、离体和分子水平探讨了利鲁唑在麻醉、脊髓神经保护、抗惊厥、抗抑郁、镇痛和抗依赖等方面的药理作用及其作用机制。

(一)药物动力学

利鲁唑口服后约有90%吸收，其生物利用度为60%，服药后1～1．5h达高峰浓度。利鲁唑广泛地与白蛋白及脂蛋白结合，主要在肝脏中代谢。最初的代谢途径为经CYPIA2羟化直接葡萄糖醛酸化后产生一系列中间代谢产物，最后通过肾脏随尿液排出。尿中未代谢的利鲁唑量小于总量的10%，不到10%的利鲁唑代谢产物通过粪便排出。高脂饮食可能降低单剂利鲁唑的吸收。高脂饮食对长期治疗的影响还没有研究。Bruno等研究了100例ALS患者的利鲁唑治疗，认为利鲁唑的清除率与剂量、治疗时限无关，而病人的个体差异很大，女性清除率比男性低32%，不吸烟者比吸烟者低36%。

(二)药物副反应及其对策

自1984年以来，已有363名健康志愿者、数千例MND患者及其他神经精神疾病患者服用利鲁唑。在利鲁唑Ⅰ期临床研究中，未发现严重副反应。第Ⅱ期临床研究发现，150mg／d的利鲁唑组中，7．1%的患者出现精神症状，安慰剂组则为6．5%。在Ⅰ／Ⅲ期临床研究中，共有794例患者接受50mg／d、100mg／d、200mg／d利鲁唑的治疗，利鲁唑组与安慰剂组的副反应比例为：无力18%／12%，恶心16%／11%，肺功能下降13%／10%，头昏7%／3%。无力、瞌睡、眩晕、恶心、呕吐、口周感觉异常的发生率似与剂量有关，50mg／d的利鲁唑组无力发生率为12%，100mg／d组为16%，200mg／d组为20%。其他的副反应还有腹泻、厌食、味觉变化等。Scelsa发现，35例口服利鲁唑的患者，28例出现轻微的血压升高，与对照组有明显差异；比较普遍的是利鲁唑引起肝脏酶指标的(丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶)升高，大多数病例升高1倍或不超过3倍，3．5%服用利鲁唑100～200mg／d的MND患者转氨酶更高。许多酶升高发生在治疗初期2个月，继续治疗反而自发恢复，目前还没有黄疸的报道。因此必须对服用利鲁唑患者进行随访，询问患者有无乏力、恶心、瞌睡等副反应，但这些在安慰剂组也曾观察到，不必中止治疗。对可能出现的粒细胞减少的副反应，必须监测血红蛋白、血细胞压积、血细胞计数，在治疗初期1～3个月，每月检查1次，以后每3月检查1次，同时测定丙氨酸氨基转移酶及天门冬氨酸氨基转移酶，如有升高，必须增加检测次数。如发现粒细胞减少，必须中止治疗；ALT值10倍于正常值或临床出现黄疸，必须中止治疗。ALT值5倍于正常值，建议每周测定ALT，不推荐肾功能障碍(Cr≥200μnol／L)者使用利鲁唑。另外，尚有零星的副反应报道，在日本的MND利鲁唑双盲对照研究中，发现3例患者的中性粒细胞减少，Drory报道1例利鲁唑诱发胰腺炎，目前尚无利鲁唑致畸或诱发癌变的报道，但不主张妊娠及哺乳期患者使用利鲁唑。

(三)药物的相互作用

体外试验显示细胞色素P4501A2酶(CYP1A2)是利鲁唑氨化代谢的主要同功酶，CYP1A2抑制剂及CYP1A2诱导剂有影响利鲁唑代谢的作用。可能的CYP1A2抑制剂有咖啡因、茶碱、阿米替林、喹诺酮类非那西汀，可降低利鲁唑的清除率；另一方面，吸烟、消耗charcoal-grillde食物、巴比妥酸盐及利福平能诱导肝脏CYPLA2系统，加速清除利鲁唑。体外研究显示利鲁唑对华法令与血浆蛋白结合有影响，华法令、地高辛、奎宁、西咪嗪对利鲁唑与血浆蛋白结合无影响。临床研究表明，下列药物体外与利鲁唑无干扰：阿米替林、阿莫西林、阿司匹林、贝可芬、卡托普利、西米替丁氯丙咪嗪、地西泮、双氯酚酸、依那普利、依诺沙星、丙米嗪、甲硝唑、尼麦角林、扑热息痛、培氟沙星、脑复康维生素B₆、雷尼替丁、维生素B₁、茶碱。

研究表明，利鲁唑的作用机制可能与其影响多种受体和离子通道功能相关，至少通过4条途径产生作用：①稳定电压依赖性钠通道；②通过激活G蛋白而抑制Ca²⁺内流；③减少谷氨酸的释放；④抑制N－甲－基－D－天冬氨酸(NMDA)受体功能。而利鲁唑在实验性脊髓损伤中通过拮抗谷氨酸盐和阻断钠通道的双重作用机制来提高疗效。

虽然对所有这些途径的研究都很深入，但这些药物中没有一种真正进入临床应用治疗SCI。对于在改善治疗方面所遇到的困难的一种解释是所有治疗靶点在脊髓损伤后很快就发生了器质性改变，钙离子的浓度在数分钟甚至数秒钟之内就发生了变化，谷氨酸盐被证明在20～40分钟内开始释放。