幼年类风湿病
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第230页（9958字）
幼年类风湿病(juvenile rheumatoid disease，JRD)是小儿时期常见的自身免疫性疾病。临床主要表现为长期不规则发热、皮疹、淋巴结肿大，还可伴有肝、脾、胸膜和心包等内脏损害。且关节炎症状迟早出现，年幼儿全身症状较关节症状显着，往往先有持续性不规则发热，年长儿或成年患者则较多局限于关节症状。由于本病的临床表现差异较大，故既往根据不同类型命名较多，如Still病(1897)；幼年类风湿病反复高热型(Wissler Fanconi综合征)；幼年慢性关节炎(juvenile chro-nicar thritis，JCA)；幼年类风湿病(juvenile rheumatoid disease，JRD)及幼年型关节炎(iuvenilear thritis，JA)等，目前多通用幼年类风湿病这一名称。
【病因】
虽然长期以来对此病的研究工作不断深入，但确切的病因至今未明。目前认为可能与下列3方面因素有关：宿主的遗传因素；免疫调节异常及自身免疫；触发和持续的微生物感染。
1．遗传因素 本病呈家族集聚倾向，单卵双生子中的发病率明显高于双卵双生子，并发现 JRD的易感性与 HLA(人白细胞抗原)型别有关。HLA-B的患儿易发生强直性脊柱炎，HLA-DR。与儿童及成人血清阳性的RA相关，提示HLA 表型相同的病人具有类同的病因，认为染色体基因遗传起一定的作用。
2．病原学因素 目前已有许多关于JRD的病原学报道。病原体包括细菌、病毒、支原体、衣原体、螺旋体等。它们可引起不同动物的RA样病症，并可在JRD患儿血清中测出相应的高滴度抗体。还有人在一部分JRD患儿的关节滑膜细胞内成功地分离出风疹病毒及找到其他病原体感染的证据。
3．免疫因素 患儿血清及关节滑膜中补体水平下降，IgM、IgG 及免疫复合物增高提示为一免疫复合物疾病。同时还可通过对入侵抗原加工处理及信息传递，激活T淋巴细胞释放出可溶性介质造成组织损伤。
4．诱因 寒冷、潮湿、疲劳、营养不良、外伤、精神因素等，尤其是寒冷和潮湿，常为本病和重要诱发因素。
【发病机制】
JRD为一自身免疫性疾病，其病理性免疫反应的启动因子还不十分清楚，已经知道几种自身抗原或异种抗原可能与JRD的发病有关。
细胞免疫反应：JRD 的免疫病损类似于典型的迟发型超敏反应(DTH)。入侵抗原被滑膜细胞(A型细胞、树突样细胞、巨噬细胞等)吞噬、加工、处理，在细胞表面表达1类抗原受体；并将抗原信息传递给T淋巴细胞，激活T淋巴细胞(主要是CD4+T淋巴细胞)，然后分化为TH1和TH2两种细胞，分别产生TH1和TH2两类应答，TH1细胞产生IL-2、IFN-γ和TNF。TH2细胞则产生IL-4、5和10，DTH由TH1应答来完成。JRD患儿关节液中IL-2、INF-γ、TNF水平增高也证实了免疫病损确实是由TH1样细胞介导的。上述细胞因子单独或联合介导组织损伤，进一步促进滑膜增生，诱导滑膜细胞产生胶原酶和前列腺素 E2(PGE2)等，使炎症反应加剧。有些单核细胞可促使关节软骨退变，抑制蛋白多糖合成，使骨质吸收增加，导致关节软骨萎缩破坏。
体液免疫反应：主要是自身抗体引起的免疫损害，侵入滑膜的致病抗原。在激活T淋巴细胞的同时，也可激活 B淋巴细胞，使 B淋巴细胞转化为浆细胞合成多克隆抗体，包括抗免疫球蛋白抗体，即 RF(rheumatiod factor)，RF是在滑膜中形成的，包括 IgG-RF、IgARF及IgM-RF等，它们是关节及关节外损伤的重要因子。其中 IgG-RF本身兼有抗原与抗体两种生物特性，它刺激B细胞合成IgM及IgA型RF，其本身又易形成二聚体或多聚体，易被吞噬细胞吞噬形成RA细胞(re-gocytescell)，在关节腔内形成免疫复合体，通过经典途径激活补体，激活激肽系统增加血管通透性，激活巨噬细胞释放多种免疫介质，最终导致结缔组织和关节软骨大分子分解，关节结构破坏及纤维结缔组织增生。
【临床表现】
1．全身型 又名Still病(过去曾称变应性亚败血症)，多见于2～4岁幼儿，约占儿童类风湿病的1/5～1/4。以全身性起病为特征，起病较急。弛张发热，每日体温波动在36～41℃ 之间，高热初可伴寒战，患儿精神不振，数小时热退后活动如常。弛张热可持续数周或数月而自然缓解，但数周或数月后又复发。另一典型表现为皮疹，常于高热时出现，随体温的升降而时现时隐。皮疹形态通常为圆形充血性丘疹，约0．2～1．0cm大小，并可融合成片，分布于胸部及四肢近端。多数患儿有肝脾增大及周身淋巴结肿大，并可有轻度肝功异常。约1/2患儿出现胸膜炎及心包炎。X线检查可见胸膜增厚及小量胸腔积液，偶有间质性肺炎的改变，心包积液不多，可出现心包摩擦音。可逐渐恢复，很少发生缩窄性心包炎。心肌可受累，但罕见心内膜炎。此型患儿多数在发病时或数月后出现多发性关节炎，大小关节均可受累，起病时由于全身症状重，关节炎往往被忽视。有些患儿仅有关节痛、肌痛或一过性关节炎，少数患儿可于数月或数年后才发生关节炎。患儿可有轻度贫血、白细胞计数明显增高(＞15×109/L)，中性粒细胞有中毒颗粒，并可出现类白血病样反应。此型患儿约有1/4最终患有严重性关节炎。经研究发现发病时有肝、脾肿大、浆膜炎、低血浆白蛋白，以及发病6个月后仍持续有全身症状及血小板升高＞600×109/L者，易发生破坏性关节炎。
2．多关节型 多见于学龄儿童，女孩发病多于男孩。以多个关节受累起病，此型特点为慢性对称性多发性关节炎，受累关节＞5个，尤以指趾小关节受累比较突出。起病可急可缓，表现为关节僵硬、肿痛和局部发热，一般很少发红。通常从大关节开始，如膝、踝、肘，逐渐累及指、趾等小关节，出现梭状指。病变表现为游走性，可由一侧发展到对测，然后固定于对称性的多关节，产生疼痛和活动受限。约1/2患儿颈椎关节受累，颈部活动受限。颞颌关节受累可造成咀嚼困难。少数发生环杓(喉部软骨)关节炎，致声哑及喉喘鸣。晚期可出现多关节受累及股骨头破坏，发生运动障碍。关节症状反复发作，持续数年者可发生关节强直变形，关节附近肌肉萎缩。此型全身症状较轻，仅有低热、食欲不振、乏力、贫血，也可有轻度肝、脾和淋巴结肿大，但罕有心包炎及虹膜睫状体炎。约有1/4患儿类风湿因子阳性，最终有一半以上的患儿有严重关节炎。
3．少关节型 是较多见的JRD，受累关节不超过4个，以大关节为主。此型可分为两型，I型：女孩发病较男孩多，起病年龄多在4岁以前。膝、踝、肘关节为好发部位，有的是单一膝关节受累，偶尔侵犯颞颌关节或个别指、趾关节。若发病6个月内受累关节不超过4个，则一般不发展为多关节炎型。关节炎可反复发作但很少遗留严重的功能障碍。此型患儿多并发慢性虹膜睫状体炎，约半数患儿受累。早期常无症状，用裂隙灯始能检出。多继发关节炎症状之后，甚至见于关节炎已静止时。慢性虹膜睫状体炎可致失明，故对少关节炎型患儿应每3～4个月定期进行裂隙灯检查，以便早期发现，及时治疗。在关节炎发作期，患儿可无关节疼痛，有低热、乏力、轻度肝、脾及淋巴结肿大和轻度贫血等；Ⅱ型：男孩发病多于女孩，好发年龄一般在8岁以后，常有家族史。家中可有少关节炎型类风湿病、强直性脊柱炎或Reiter综合征(包括关节炎、尿道炎及结膜炎)或银屑病患者。常以下肢大关节受累为主，早期发生地关节炎及代骼关节炎。多有足跟痛及跟腔炎。偶尔出现一过性踝、腕、肘关节炎。经过多年以后，患者常出现腰背部强直性脊柱炎。约75%患儿为组织相容性抗原B27(HLA-B27)。部分患儿发生急性虹膜睫状体炎，但一般不造成视力障碍。
【诊断】
1．血液检查 在活动期常有贫血，白细胞增多［(20～40)×109/L之间较多见］及血沉明显增快。白细胞最高可达60×109/L，并有核左移。血小板增高，在严重全身型可高达100×109/L万。血浆白蛋白减低，α2和γ球蛋白增高。C反应蛋白大都阳性，黏蛋白增高。
2．免疫检测 血清中 IgG、IgM 及 IgA 均增高，补体正常或升高。血清抗核抗体与类风湿因子的阳性率与临床表现相关，在多关节炎型中类风湿因子阴性者25%抗核抗体阳性，类风湿因子阳性者75%阳性。在少关节型1型中，60%抗核抗体阳性，有时可找到红斑狼疮细胞。幼年类风湿关节炎中RF阳性率低，仅在多关节炎型，发病年龄较大(约8岁以上)的女孩中以及关节症状严重者多见阳性。关节滑膜渗出液检查：外观浑浊，白细胞增高，可达5000～80000/mm3，以多形核白细胞为主，蛋白增高，糖正常或减低，IgG、IgM 升高，补体下降，细菌培养阴性。
3．X线检查 早期可无异常发现或见关节附近软组织肿胀，骨髓部骨质稀疏。晚期严重关节炎患者可见骨表面破坏，关节腔变窄，骨囊性变，骨膜反应及关节半脱位等。
4．诊断依据 本病的诊断主要依靠临床表现。凡全身症状或关节症状持续6周以上，能排除其他疾病者，应考虑为本病。
【鉴别诊断】
1．败血症 有时与急性发热的全身型JRD不易鉴别。血培养阳性，皮疹刺破处查菌阳性为鉴别的主要依据。
2．风湿热 以游走性大关节受累为主，X线不见骨质损害，心肌炎发病率高，血沉及抗“O”滴度均增高。
3．化脓性关节炎与结核性关节炎 化脓性关节炎发病急，单个关节发炎，局部红、肿、热、痛明显，且伴全身中毒症状，白细胞总数及中性粒细胞均明显增高。少关节炎型的 JRD 需与结核性关节炎鉴别，后者可伴有其他部位的结核病变和结核中毒症状，且同时累及两个以上关节者很少见。X线检查关节以骨质破坏为主，有时可出现冷脓疡。
4．系统性红斑狼疮 关节畸形少见，有典型的面部蝶形皮疹，肾脏累及率较高，血液检查可有白细胞计数及血小板计数减低，抗核抗体阳性率高。
5．强直性脊柱炎 本病是儿童时期较常见的脊柱病变。与类风湿病的区别点如下：①本病主要累及骶、髋、腰背关节，类风湿病的关节变化则涉及全身。②往往出现眼部症状。③男童发病较多，家族中往往有同样关节及眼症状患者。
6．莱姆病(Lymedisease) 本病为蝉传播的螺旋体(borretiaburgdorferi)病，可出现多系统病变，包括暂时性急性关节炎，其症状近似JRD。患者有蝉咬史，多在背、腕、大腿或臂部出现典型的红色小斑疹，同时有发热、疲乏等全身不适及关节炎症状。关节炎属少发型，大多涉及膝部，常易复发。血清RF一般阴性，抗核抗体阴性，约半数病人血沉上升及IgM 上升。诊断主要依靠早期皮疹的典型表现，从患者血液、皮肤及脑脊液发现病原体及血清学抗体测定，可证实本病。
【治疗】治疗的目的为减轻症状，保持关节功能和防止关节畸形。由于需长期治疗，应取得家长的配合，并进行随访。
1．一般治疗 及早采用综合疗法。急性期应卧床休息，适当营养，并进行体育疗法：如轻度关节活动度训练、肌肉屈伸运动、骑小轮车等，以保持关节功能，增强肌力，防止关节强直及肌肉萎缩。若有关节变形、肌肉萎缩、运动受限等病变时则应配合理疗、热敷、蜡疗、红外线照射等。对严重患儿应从心理上尽力支持，坚持治疗。此外，还应避免上呼吸道感染。如有扁桃体炎、鼻窦炎及龋齿等病灶，宜尽力治疗
2．药物治疗 JRD 的治疗主要是应用抗炎药物，根据药物作用长短可分为快作用类(非甾类抗炎药)、慢作用类(病情缓解药)、类固醇激素及免疫抑制剂等。
(1)非甾类抗炎药(NSAID)：是治疗早期 JRD、改善临床症状必不可少的药物。首选阿司匹林，治疗无效或不能耐受时，换用其他非类固醇抗炎药，疗程长、症状控制后仍须维持至少半年。阿司匹林：剂量及用法见风湿热治疗节，但疗程更长。持续服用维持量需在半年以上甚至数年之久。一般用药1～4周后可见效，服药10d后未见好转，可测血清水杨酸浓度，如未达到有效浓度20～25mg/kg应加大剂量，但须警惕中毒反应。我国类风湿病人对其耐受性差。目前已较少应用，在治疗JRD中曾有肝损害和Reye综合征报道。痛灭定(tolmetin，tolectin)：其抗炎、镇痛及解热作用较强，副作用较阿司匹林轻，可长期使用。对少关节炎型效果更佳。开始用量每日15mg/Kg，渐增至每日30mg/kg，分3～4次服，每日最大量1．8g。奈普生(naproxen，naproxyn)：属布洛芬类，为高效低毒抗炎剂，长期服用耐受良好，口眼吸收完全。一次给药后2～4h血浆浓度达高峰，半衰期12～14h，95%由肾排泄。剂量每日10～15mg/kg，分2次服用，每日最大量1．0g。副作用为出血时间延长和胃肠道反应。布洛芬(ibuprofen，brufen)：对各种类型的 JRD都有效。剂量为每日50mg/kg，毒性低于消炎痛。用悬浮液100mg/5ml，每日剂量20～40mg/kg。开始剂量每日20mg/kg，第2周增至每日30mg/kg，分3次，服用3～6个月。副作用为偶有轻度液体储留、胃肠道反应及血清转氨酶增高。消炎痛(indocin indomethacin)：用于全身型 JRD及严重关节炎。开始剂量每日0．5mg/kg，渐增至每日2．5mg/Kg，分3次。最大剂量(多或少关节)每日100mg。对少关节型常有良效，除胃肠道、中枢神经系统及过敏反应外，尚可有抑制造血系统，致白细胞减少，偶有再生障碍性贫血发生。双氯芬酸钠(双氯灭痛、扶他林)：为一新型的强效消炎镇痛药。特点为药效强，不良反应少，口服吸收迅速，服后1～2h内血浓度达峰值，排泄快，长期应用无蓄积作用。剂量为每日0．5～3mg/Kg，分3次口服。
以上NSAID虽能充分控制关节症状，对发热等关节外症状亦有效，但对JRD的关节破坏性病程无阻止作用，不能防止关节畸形和强直。对血沉、C反应蛋白、RF滴度及关节X线改变无改善作用。对病情重、进展快或经短期NSAID治疗病情未能控制的患儿应尽早使用改变病程药物。
(2)改变病情药物(DMARD)或作用缓慢的抗风湿药金制剂：
硫代苹果酸钠金(goldsodiurn thiomalate)注射金制剂仍是治疗 JRD特别是多关节型的有效药物，但对全身型患儿效果不佳。肌内注射每周1次，开始用0．25mg/kg，如无不良反应，每周加量至第4周方达1mg/kg，(＜50mg/次)，连续使用20～26周。以后改为每2～4周1次，待症状消失1年方可停药。肌内注射9个月仍未见效者，则放弃治疗。副作用有皮疹、蛋白尿、血尿、粒细胞与血小板减少、口腔溃疡及肝损伤等。出现粒细胞减少、蛋白尿或血尿时应暂停治疗，待恢复正常后再从小剂量开始治疗。大约50%病例有效，口服金制剂金诺芬(瑞得，Auranofin)剂量每日0．1～0．2mg/kg，最大剂量 ＜6mg，周耐受性优于注射金制剂，但疗效远不如注射金制剂。副作用有腹泻、腹痛、皮肤瘙痒、皮肤干燥症及皮疹。青霉胺(D-penicillamine)：治疗JRD疗效不佳，但多数学者仍认为可作为DMARD的二线药物，适用于重症和病情进展较快的患者，特别是对其他DMARD治疗无效者。疗效与毒性作用与金制剂相似，但可口服。最大剂量每日10mg/Kg(＜75mg/d)，分2次。从小剂量开始每日50mg，每2周增加1次，逐渐增量至6个月达100mg/d。如无毒性反应，可持续服用长达3年，出现白细胞减少(＜4×109/L)。血小板减少(＜10×109/L)，蛋白尿或血尿时应暂停用药。足量服药6个月未见效，则放弃治疗。
(3)皮质类固醇：仅适用于严重全身型并发心肺受累患者，或少关节型并发虹膜睫状体炎者。一般采用泼尼松每日1～2mg/kg，分次服用。症状减轻后1～2周逐渐减至每日0．5mg/kg，3～4周后减至最小有效量，隔日顿服，并加用阿司匹林。与阿司匹林合用时，可使后者肾廓清率增加，致血浓度下降，应监测血药浓度以调整阿司匹林用量。由于皮质激素可致骨质疏松，软骨破坏及股骨头无菌性坏死并发感染，生长发育落后及肾上腺皮质功能低下等副作用，应避免长期使用。单纯关节炎病例不应使用激素。慢性关节炎经久不愈时，可于滑膜腔内注射醋酸可的松。
(4)免疫抑制剂：全身症状严重及进展性关节炎患者，对阿司匹林及其他非固醇类抗炎药物未见疗效，可试用免疫抑制剂。氨甲蝶呤(MTX)：许多研究证实MTX治疗JRD 效果良好，近年来应用 MTX每周5～10mg/m2。小剂量 MTX(每周10mg/m2)治疗 JRD 总有效率达63%。极小剂量 MTX(每周5mg/m2)和对照组有效率仅23．2%、36%。小剂量组患儿症状缓解程度及各项指标好转程度均优于对照组。晚近报道经金制剂、青霉胺及皮质激素治疗无效的29例患者，采用MTX治疗，每周剂量7．5mg/m2，1次服或分2次，每12h1次，治疗8～39个月，平均18．5个月。服药半年，全身型患儿83%退热，关节症状半数改善，无明显副作用。Ravelli通过对影响MTX疗效因素进行分析提示：在X线检查出现关节病变早期应用MTX治疗临床效果好。对少数口服MTX治疗无效者可改用较大剂量 MTX静脉给予。Wallace报道13例JRD给MTX(每周0．82～1．1mg/kg)静脉注射治疗2～6个月，所有患儿临床症状均明显改善，各项指标明显好转。9例长期疗效好，无明显副作用。认为大剂量 MTX能有效治疗某些严重 JRD 的滑膜炎症。总之，多数学者认为MTX适用治疗JRD全身型及多关节型，病情持续未能缓解或进行性加重。不管有否使用 NSAID，均应尽早使用MTX，且由于其良好的疗效和相对较少的毒副作用，已逐渐成为 JRD治疗的一线药物。硫唑嘌呤：剂量每日1～2．5mg/kg，分两次口服，但副作用较大，宜慎用。环磷酰胺：剂量每日2～2．5mg/Kg，可单独或与激素联合应用。应注意其副作用。
(5)生物免疫疗法：近年来，生物免疫疗法在 JRD 的动物实验和临床应用过程中取得令人鼓舞的效果。γ-干扰素(IFN-γ)：JRD 和类风湿关节炎(RA)外周血、关节滑膜组织和关节滑液内IFE-γ明显降低，外周血T细胞经植物血凝素(PHA)刺激后其 IFN-γmRNA 表达缺陷，说明IFE-γ产生细胞功能异常。采用外源性IFE-γ纠正细胞因子的失衡已广泛试用于临床，尤其是德国，IFE-γ已被认为是治疗此类疾病的常规用药。给药方法：采用皮下注射，成人100μg/kg，儿童0．5μg/Kg，每周持续5d。根据临床症状和病人的反应连续1～2周不等，然后改为每周3次，逐渐减量至每周1次维持。一般认为 IFE-γ对改善关节肿痛，缩短晨僵时间，减轻关节外症状具有明显的效果，有效率达60%以上。常规实验室检查指标，如 C反应蛋白、血沉、免疫球蛋白等改变结论不一。IFE-γ治疗 JRD/RA 未见明显副作用。个别病例有轻度发热，注射局部疼痛。但一般能耐受治疗。免疫球蛋白：近年来使用静脉注射免疫球蛋白治疗JRD，取得一定效果。其主要作用机制可能在于调节机体的细胞免疫和体液免疫功能。但其应用尚属临床试验阶段，剂量和用法未取得一致意见。有学者报道12例JRD患儿，采用大剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗，每日1000mg/kg，每次连用2d，每月重复一个疗程。结果11例患儿关节和关节外症状明显减轻，泼尼松用量减少了80%，其中5例停用泼尼松无复发。此方法治疗后期效果均不满意有待进一步研究。
抗CD4+细胞单克隆抗体(抗CD4+McAb)大量资料表明，T细胞的免疫异常在JRA/RA的发病中处于中心地位。胸导管引流，全身淋巴系统照射等针对T细胞的免疫疗法，已经取得了使疾病缓解的效果。但从实用和安全的角度讲很难作为常规治疗手段。采用抗CD4+McAb静脉注射治疗取得令人鼓舞的效果。在欧洲100多名接受CD4+McAb治疗的患者，60%病情明显好转，好转时间平均持续2～3个月。尚未发现明显的毒副作用，仅发生低度的抗鼠抗体。这使得重复使用成为可能。鱼油：鱼油主要含有两种高浓度不饱和脂肪酸：二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)。EPA 在体内可竞争性地抑制环氧化酶和5-脂氧化酶的活性，从而抑制AA代谢产物的产生且具有稳定细胞膜的作用，减轻炎症细胞蛋白酶的释放。DHA 和EPA 对机体免疫功能亦有影响。患者口服鱼油后，外周血T辅助细胞功能降低，T抑制细胞功能增强，从而起到纠正免疫紊乱的作用。口服鱼油无明显副作用，仅个别病例出现腹泻、厌食等消化道症状，但能耐受治疗。生物免疫疗法除上述制剂外，尚有人将IL-2用于治疗难治性 JRA 患儿3例，一例完全缓解，一例泼尼松用量明显减少，一例因并发高血压而终止治疗。
(6)其他：中药雷公藤制剂用于治疗活动期病例，认为用药2个月能缓解关节炎，达最佳疗效。但可发生副作用，如腹泻、腹痛、口干、瘙痒症，减量后即消失。其他药物，如保泰松、羟氯喹、硫氮磺胺吡啶等均能试用，疗效不肯定，有的副作用大，儿科较少应用。
3．外科及眼科治疗 对关节强直畸形可做关节牵引、关节成形术及其他矫形治疗。必要时施行人工关节置换术。虹膜睫状体炎应及时由眼科医生协助治疗。一般采用散瞳，局部用地塞米松滴剂，必要时行结膜下注射可的松。
【预后】
本病病程可迁延数年。急性发作及缓解交替出现，大多数到成年期自行缓解。但也有少数仍持续发作。如关节炎多年不愈，可造成严重关节畸形，活动障碍。此多见于多关节炎型、发病年龄较大女孩及全身型伴有多关节炎者。少关节型，在4岁前发病的女孩，多发生慢性虹膜睫状体炎，造成失明。强直性脊柱炎可见于发病年龄较大的男孩，总的来说，如能及时进行治疗，75%患者病情缓解，关节功能正常。只有少数造成终身残废。个别患者合并感染或淀粉样变性而死亡。淀粉样变性多见于全身型病例。