生长激素缺乏症
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第331页（5458字）
小儿身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下，或低于两个标准差者(-2SDS)，称为矮身材(short stature)，其中部分患儿因垂体前叶分泌的生长激素(human growth hormone，hGH)不足所导致者称为生长激素缺乏症(GHdificiency，GHD)。
我国(北方)儿童的发病率约为1∶8，500左右。
【生长激素的合成、分泌和功能】
hGH是由191个氨基酸组成的单链多肽，分子量约为21．5Ku，它的基本功能是促使人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致个体长高。hGH的促生长作用的基础是促合成代谢，主要表现在：促进各种细胞摄取氨基酸，促进细胞核内mRNA的转录，最终使蛋白质合成增加；促进肝糖原分解，同时减少对葡萄糖的利用，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骼软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸黏多糖的基质。
hGH可以直接作用于细胞发挥其生物效应，如促进肝、肌肉等细胞摄取氨基酸、合成蛋白质等，但它的大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(IGF)介导，IGF是一组具有促生长作用的多肽，其分泌细胞广泛分布在人体肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中。人体内有两种IGF，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。
hGH由垂体前叶的生长素细胞分泌和储存，它的释放受下丘脑分泌的两个神经激素，即生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(somatostatin，SRIH)的调节。
GHRH是一个有44个氨基酸残基的多肽，能刺激垂体释放 hGH；SRIH是一个环状结构的14肽，对hGH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的交互作用下以脉冲方式释放出 hGH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质控制着下丘脑GHRH和SRIH的分泌出GH和由hGH刺激分泌的IGF则可通过负反馈抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。hGH的自然分泌按每2h出现一个峰值的节律进行；白天分泌量低于夜间，仅在进餐前或体力活动后偶见高峰；夜间入睡后则分泌旺盛，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或 IV期睡眠时达高峰。初生婴儿血清 GH水平甚高，且其分泌节律尚未成熟，因此在睡-醒周期中血清 GH水平甚少变动。至出生后2～3周，血清GH浓度开始下降，分泌节律则在出生后2个月始出现。儿童时期每日GH的分泌量超过成人，在青春发育期更为明显。
【病因】
下丘脑、垂体功能障碍或靶细胞对生长激素无应答反应等均造成生长落后。导致生长激素缺乏的原因如下：
1．器质性 任何累及下丘脑或垂体前叶的病变都可引起生长激素合成和分泌障碍。
(1)肿瘤：常见者有下丘脑肿瘤如颅咽管瘤、神经纤维瘤和错构瘤；垂体腺瘤和神经胶质瘤等。
(2)放射损伤：发生在对颅内肿瘤或急性白血病脑部放疗以后。
(3)头部创伤：常见于产伤(如发生在臀位产或产钳助产后的垂体柄损伤)，手术损伤或颅底骨折等情况，其中产伤是国内 GHD 患儿最主要的病因。
(4)颅内感染：如脑炎、脑膜炎等。
(5)浸润病变：如血色素沉着症，Langerhans细胞组织细胞增生症等。
(6)发育异常：近年来，经用 MRI或CT检查证实GHD 患儿中垂体不发育、发育不良或空蝶鞍等并不罕见。其中有些伴有视中隔发育不全(septo-optic dysplasia)，唇裂，腭裂等畸形。合并有脑发育严重缺陷者常在早年夭折。
2．特发性 这类患儿的下丘脑、垂体并无明显病灶，但GH分泌功能不足，原因不明。其中因神经递质．神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足而最终身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND)，这类患儿的GH分泌功能在药物刺激试验中可能表现正常。由于下丘脑功能缺陷所造成的。GHD 远较垂体功能不足导致者为多。目前也有将产伤所致的 GHD 归纳在特发性病例中，这是因为在诊断GHD时常无法确定产伤是肯定的致病原因。约有5%左右的GHD 患儿是由遗传因素造成的。人生长激素基因簇位于17q22-q24，是由 GH1(GH-N)、CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等5个基因组成的长约55kbp的DNA链。GH1是hGH的编码基因，它的缺陷即导致GHD。遗传所致的GHD按遗传方式分为Ⅰ(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X连锁)三型。其中1型可分为 IA和 IB两型：前者GH1缺失，致使患儿体内无 GH表达；后者可能系GHRH分泌功能障碍所致。少数 Ⅰ型 GHD 患儿伴有TSH和PRL缺乏者还可能同时存在调节基因 Pit-1的缺陷。此外，尚有极少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲 Pygmy人)所致，临床症状与生长激素缺乏相似，但其血清生长激素水平并不降低或反见增高，它们都是比较罕见的遗传性疾病。
3．暂时性 因家庭环境不良刺激使小儿遭受精神创伤，因而 GH分泌功能低下，这种功能障碍在外界不良因素消除后即可恢复。
【临床表现】
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，约3倍于女孩。50%～60%患儿为单一生长激素缺乏，在出生时的身高和体重都正常，多数在1岁以后呈现生长缓慢，随着年龄增长，其外观明显小于实际年龄。由于患儿身高增长速率仅为3cm/年左右，故其身高往往低于正常同龄儿的第3甚至第100分位数以下，骨骼发育缓慢，骨龄常落后于年龄2岁以上，但身体各部比例仍与其实际年龄相符，智能发育亦正常。患儿面容幼稚，头发纤细柔软，皮下脂肪较多。牙齿萌出迟缓，由于下颌骨发育欠佳，恒齿排列不整。手足较小，男孩阴茎较小，多数有青春发育期延迟。
有一部分生长激素缺乏症患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外尚可呈现其他症状：伴有ACTH缺乏者容易发生低血糖；伴TSH缺乏者可能有食欲不振、不爱活动等轻度甲状腺功能不足症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，到青春期仍无性器官发育和第二性征缺乏等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄。由于围生或异常情况导致者，幼年即出现生长迟缓，且常伴有尿崩症状。颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。
【实验室检查】
1．血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3测定 血循环中的 IGF-Ⅰ以与多种IGF结合蛋白相结合的形式存在，其中以 IGFBP-3为主(95%以上)，IGFBP-3有运送和调节IGF-Ⅰ的功能。
IGF-Ⅰ和IGFBP-3在血循环中的水平比较稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，随着年龄增长逐渐增高，青春期达高峰，目前一般作为5岁到青春发育期前儿童的 GHD 筛查检测。除年龄外，这两项指标还受营养状态、性发育程度和甲状腺功能状况等因素的影响，在判断结果时应予注意。目前供检测用的药盒来源较多，互比性较差，故有关实验室应建立自己的正常参比数据。用酸性乙醇提取后进行测定的结果重复性较好。
2．刺激试验 正常小儿休息时血清GH值甚低(0～3ng/ml)，因此单次测定血清GH无助于GH缺乏症的诊断，临床都采用刺激试验来判断垂体分泌GH的功能是否正常。一般认为GH峰值在药物刺激试验过程中＜5μg/L即为生长激素完全性缺乏；介于5μg～10μg/L之间为部分性缺乏；＞10μg/L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15%的假阳性率(指GH分泌低下)，因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前大都选择作用方式不同的两种试验，如胰岛素和可乐定或左旋多巴等。胰岛素试验不仅最可靠，而且可以同时测定下丘脑-垂体-肾上腺细功能，当试验中血清皮质醇＞415nmol/L时，即可排除该轴的功能障碍。由于下丘脑病变所致的 GHD 患儿的垂体功能是正常的，GHRH可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位是在下丘脑抑或垂体。
3．其他内分泌检查 根据临床表现可选择测定TSH、T4或TRH刺激试验和LHRH刺激试验以判断有无甲状腺、性腺激素缺乏情况。
4．影像学检查 根据需要，选择进行头颅CT或MRI检查。
【诊断和鉴别诊断】
对身高低于同龄儿第3百分位数以下的小儿都必须分析原因，应该仔细了解其母亲孕期、围生期、喂养和疾病等情况，结合体格检查和实验室资料，进行诊断和鉴别。
1．家族性矮身材 父母身高均矮，小儿身高常在第3百分位数左右，但其年增长率＞4cm，骨龄和年龄相称，智能和性发育均正常。
2．体质性青春期延迟 男孩多见，在1、2岁以后逐渐呈现生长迟缓、骨龄落后和青春发育期推迟，父母中大都有类似既往史，其最终身高仍属正常范围。这类小儿与 GHD 不易鉴别，必要时可考虑先给予丙酸睾酮25mg/日肌内注射，1周后再进行药物刺激试验，其血清 IGF-Ⅰ如上升达基础值的1～3倍，则多属于本症。
3．宫内生长迟缓 出生时身高、体重均低于同胎龄第10百分位，部分患儿呈现生长落后并有生长激素缺乏情况。
4．染色体异常 典型Turner综合征不难区别，但部分患儿系因X染色体等臂畸形、部分缺失或各种嵌合型所致者，其临床表现不甚典型，常仅以生长迟缓为主，应进行核型分析鉴别。21-三体综合征除身材矮小外，同时有智能落后、特殊面容等特征，临床诊断一般不易混淆。
5．骨骼发育障碍 如各种骨、软骨发育不全等，都有特殊的体态和外貌，可选择进行骨骼X片和骨活检等，以明诊断。
6．其他 包括心、肝、肾等慢性疾病，长期营养不良，遗传代谢病如黏多糖病、糖原累积症等和精神压抑等因素导致者，都应通过对病史、体检资料的分析和必要的特殊检查子以判断。
【治疗】
1．GH替代治疗 基因重组人生长激素(recomhinant hGH，r～hGH)已被广泛用于本症的治疗，目前大都采用 0．1U/kg，每晚皮下注射1次，每周6～7次的方案。开始治疗时年龄愈小，效果愈好，治疗应持续至骨骺融合为止。第1年效果最佳，患儿精神，食欲和生长速度明显改善，嗣后效果稍有下降。疗程中应定时检测血清甲状腺素，如有缺乏应同时补充。
2．合成代谢激素 因各种原因不能应用r～hGH时，可选用促合成代谢激素．其中有氧甲氢龙(oxandrolone)，氟甲睾酮(luoxymesterone)和苯丙酸诺龙等，国内现用吡唑甲氢龙，每日0．05g/kg。这类制剂都是睾酮的衍生物，因此都具有一定的肝毒性和雄激素作用，有促使骨骼提前融合反而使最终身高过矮的可能性，故在使用时必须严密观察骨骺发育情况。
3．性激素 同时伴有性腺轴功能障碍的 GHD 患儿在骨龄达12岁时即可开始用性激素治疗，以促使第二性征发育。男孩可用长效庚酸睾酮，每月肌内注射1次，25mg，每3 月增加剂量25mg，直至每月100mg；女孩可用妊马雌酮(一种天然合成型雌激素，premarin)，剂量自0．3mg/d起，根据情况逐渐增加。