充血性心力衰竭患者抗心律失常药物应用
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《临床心律失常诊疗手册》第179页（5153字）
室性心律失常和心房颤动在慢性心力衰竭患者常见，严重心力衰竭患者猝死发生率高达50%，系与频发和(或)复杂性心律失常相关。近年研究表明，心房颤动不仅为充血性心力衰竭的常见病因，而且在不同的程度可加剧心力衰竭的进程。现临床视心房颤动为一项判定进展性充血性心力衰竭预后不良的重要标志。据此，充血性心力衰竭并心律失常患者及时给予有效治疗具重要临床意义。
【危险分层】
充血性心力衰竭与心律失常多呈因果连锁关系，即充血性心力衰竭易致心律失常，而心律失常亦可加剧充血性心力衰竭的进程。临床研究发现，前者每与心脏的基础病变和(或)调控因素紊乱有关，包括肥厚心室壁应力增加、进行性心腔扩张以及电解质紊乱和神经激素激活等；后者则系血流动力学紊乱及抗心律失常药物的负性变力性效应所致。基于此，对受治患者实施危险分层，以指导治疗，尤其必要。现临床以常规监测指标以及监测血液细胞因子水平为评估患者病情的常用危险分层标志，而电生理检查在高危慢性心力衰竭患者中，目前尚不能用为临床判定预后不良的指标。尽管有报道以程控心室刺激法可诱致室性心动过速，但却不能藉此预示慢性心力衰竭患者发生猝死者。
【诊 断】
(一) 常规监测指标
1.新版本NYHA心功能分级(1994年) 临床应用发现，沿用已久的HYHA心功能分级法(1979年版本)既不能反映心脏结构性损害的特征，亦不能用为治疗或判定预后的主要依据。新版本NYHA心功能分级法除在评估功能状态中加入心绞痛外，而且还增加客观的评价内容，从而使心力衰竭患者症状与心功能异常两者间有较强的相关性。
2.心电图QRS波群改变 Framinghan研究指示，女性慢性充血性心力衰竭患者心电图描记为左心室肥厚者，临床预后甚差。
3.左心室射血分数(LVEF)降低 鉴于二维超声心动图示LVEF与左心室造影术的测值高度相关，故凡休息时LVEF≤40%者即可诊断为左心室收缩功能异常。
4.频发室性期前收缩 心律失常可反映心室功能受损的严重性。有报道，动态心电图记录得频发室性期前收缩、室性期前收缩呈联律者的预后较差。
5. 信号平均心电图 研究指示，临床可以信号平均心电图用为预测心力衰竭加重的指标。Galimier等指出，心力衰竭患者检获后电位阳性者可成为症状性室性心律失常的预测指标，但并非预示猝死。至于在扩张型心肌病或缺血性心脏病所致慢性心力衰竭患者中，该项测试抑或能成为预测发生持续性室性心动过速和(或)心脏性猝死危险性增高的指标，迄今仍有争议。
6. 心率变异(HRV) 晚近研究证实，心率变异抑制为交感神经兴奋的独立标志，据此，慢性心力衰竭患者可以心率变异分析用为判定其预后的指标。
(二) 监测血液细胞因子水平
细胞因子为一种可溶性肽类，可循多种机制调控心血管功能，按其生物学效应可分为炎性因子，包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素1(IL1)、白细胞介素2(IL2)、白细胞介素6(IL6)；以及缩血管性细胞因子，包括内皮素1(ET1)和血管紧张素Ⅱ(AⅡ)。充血性心力衰竭时，交感神经兴奋性增强，并激活肾素血管紧张素醛固酮系统，导致去甲肾上腺素(NE)、AⅡ增多，进而刺激单核/巨噬细胞分泌TNFα，此外，受损的心脏合成TNFα亦增加。再者，TNFα为一种强烈的内皮素(ET1)表达的诱导剂。ET1除参与促进两侧心室、血管组织病理性肥厚、纤维化及致心律失常作用外，尚增加NE效果，并刺激神经末梢释放，从而增加肾上腺素的作用。
IL1具有广泛的生物学活性，几乎可影响机体的任一系统及器官。研究显示，IL1可独立调节包括动脉压力和心肌收缩力等心脏功能。此外，IL1尚增加分泌诱导型一氧化氮(NO)合成酶在心肌中的表达。Blum(1994年)发现急性心肌梗死(AMI)，尤其伴心功能不全和低射血分数时，IL1明显升高，并与磷酸肌酸激酶水平及预后密切相关。IL2为机体重要的T细胞生长因子，可由免疫反应影响心脏功能。研究发现IL2每以浓度依赖、可逆的方式抑制心肌收缩性。有报道，AMI患者产生IL2能力缺陷，尤在发病后24小时最明显，1周后开始恢复。及时检测IL2在评估AMI范围、判定病情严重程度及预后均具重要的临床意义。IL6系由活化的单核巨噬细胞产生，当其作用于血管系统可产生多种功能，诸如致T淋巴细胞增殖以及抑制脂多糖(LPS)诱导的TNFα产生。此外，IL6并可加速动脉粥样硬化病变的进程。
研究发现上述细胞因子的升高幅度与心力衰竭的严重程度直接相关，提示细胞因子的过度表达和细胞因子的级链反应对心力衰竭进程具有促进作用。据此，临床检测TNFα等细胞因子的水平有助于心功能分级并用为预后的判定。
【治 疗】
(一) 心房颤动
心房颤动所伴不规则的心室反应，可明显地降低心室功能，此外，心室率频速的心房颤动甚易羁患心动过速相关性心肌病；再者，为纠治心房颤动，临床不适当地采用了一些具潜在性不良反应的抗心律失常药物，均可加剧病情的恶化。
1.抗凝治疗 心房丢失有效收缩能力，于充血性心力衰竭时，血液易在心房内，尤其是在心耳处形成血栓，脱落后导致包括脑栓塞等在内的血栓栓塞性疾病，故凡无禁忌证者均应予抗凝治疗，常用药物为华法林2.5～5mg/d，以维持国际标准化比率(INR)达2.0～3.0为宜。
2.控制心室率 记录动态心电图有助于充血性心力衰竭并心房颤动患者心室率控制的监测。通常设定范围以静息状态心率＜80bpm，而于稍事活动后在100～110bpm为宜。临床用为控制心室率的药物包括β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂以及洋地黄等，均在房室交界区影响激动的传导。但在控制运动时心率的反应，单一洋地黄给药与安慰剂比较并无更优之处。然而当洋地黄与上述其他药物配伍应用后，则将显示其确切的附加效应，令人不安的是后者每有负性变力性作用以及致事件性症状性心动过缓(episodic symptomatic bradycardia)等不良反应，尤需临床关注。
为阻滞房室交界区激动的传导，经采用较大剂量药物后，仍未能有效地控制其心室反应者，可考虑实施房室交界区导管消融术并植入心脏起搏器治疗。后者奏效明显，成功率高达95%，不仅心室率得以控制，而且继心室节律趋于正常，患者症状缓解并伴心室功能程度不等的改善。遗憾的是，此类患者术后将终身依赖永久性起搏器；此外，经右心室起搏者易干扰心室收缩的同步功能。再者，有报道继房室交界区消融术后，部分患者可引发心动过缓依赖性尖端扭转型室性心动过速(TdP)，甚至发生心脏性猝死，认为系心率骤然减慢所致。据此，此类患者在术后4～6周内所设定的起搏频率以80～90bpm为宜。
3.转复心律
(1) 治疗学基础：业已确认，心房颤动尤其存在严重基础病变的患者，在其转复为窦性心律后所显示的血流动力学改变将明显地优于仅为心室率控制者。此外，心房颤动治疗策略的研究(strategies of treatment of atrial fibirllation，STAF)证实，以死亡及主要心血管事件为研究终点时，转复为窦性心律并得以维持者的发生率明显低于心室率控制者。
(2)药物选择: 为提高疗效，可采用不同作用层次药物配伍或与心脏电复律组合的治疗方案。胺碘酮为目前心力衰竭患者首选的抗心律失常药物，该药除能阻滞心脏钙、钾通道外，并具β受体阻滞以及抗缺血的作用，但却无明显的负性变力性效应。与Ⅰ类抗心律失常药物比较，不增加心力衰竭患者的病死率。通常，胺碘酮开始时口服200mg，tid，待心力衰竭改善后(3～5d)改为200mg，bid，维持量一般为200mg，qd，亦可100mg，qd。索他洛尔虽兼具Ⅱ、Ⅲ类抗心律失常药物作用，但于心力衰竭时易诱致尖端扭转型室速(TdP)，故不宜选用。
近年来，多非利特(Dofetilide)已被选为进展性充血性心力衰竭伴心房颤动患者，除胺碘酮外的另一有效治疗药物。丹麦多非利特对充血性心力衰竭患者心律失常及病死率的研究(danish investigations of arrhythmia and mortality on dofetilide in congestive heart failure，DIAMONDCHF)证实，在充血性心力衰竭患者中，多非利特对心房颤动转复及维持窦性心律的成功率高于安慰剂组，然而，该药致TdP的发生率仍达3.3%，后者呈剂量依赖，故需在心电及血电解质严密监测下及时调整给药剂量。晚近并见有以阿义马林及第二代胺碘酮等药物治疗充血性心力衰竭并心房颤动的报道，但对其临床评估，尚有待进一步临床应用后确认。
(3) 注意事项：心房颤动转复为窦性心律后，需长期持续维持，但难度甚着，有报道，甚至服用胺碘酮后能维持至3年者也仅23%。据此，即便成功复律者仍应长期接受抗凝治疗。研究提示，胺碘酮减少地高辛清除率约30%，而遇华法林却增加其抗凝作用达50%，故凡本品与上述两药之一配伍治疗时，为策安全，两者需各自减量50%为妥。
(二) 无症状室性心动过速
尽管，有认为频发室性期前收缩为持续性室性快速性心律失常之先兆，但尚不足以构成充血性心力衰竭患者因心律失常猝死之预警性标志。另心律失常抑制试验(CAST)揭示抗心律失常药物的不良效应，故仅就检获无症状的期前收缩患者，尚无确切采用抗心律失常药物治疗的适应证。然而，若遇陈旧性心肌梗死并充血性心力衰竭(LVEF＜35%～40%)、非持续性室性心动过速者以及可由电生理检查诱发的持续性室性心动过速者，则应视为极高危患者，研究发现，5年病死率高达55%，临床需严密观察，迅予治疗。
1.药物选择 基于安全等原因，临床多以胺碘酮为首选药物，必要时并可给予多非利特。
2.植入性心脏转复除颤器(ICD) 研究表明，缺血性心肌病并非持续性室性心动过速者需就心脏电生理试验予危险分层，凡能诱致为持续性室性心动过速者，应予行ICD治疗，尤其陈旧性心肌梗死LVEF＜30%者行预防性安置ICD后，预后改善颇为显着。
(三) 晕厥症候群
晕厥症候群具独立发病机制。充血性心力衰竭患者并晕厥症候群，除与过量药物致低血压以及体位等因素有关外，绝大多数系由严重心律失常所致。据此，发生在进展性心力衰竭患者的晕厥症候群为预后不良之标志，Middlekauff等撰文指出，充血性心力衰竭并晕厥患者，1年猝死率高达45%，而不伴晕厥者仅为12%。
临床研究发现，抗心律失常药物用为充血性心力衰竭并晕厥症候群患者治疗多无恒定有益作用，而ICD对持续性快速性室性心律失常的疗效卓着，故凡具晕厥病史，且经心脏电生理检查可诱发为室性心动过速者，需迅即予以ICD治疗。