〇左替拉西坦

出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《新药临床应用手册二》第161页（2849字）

【化学名称】(s)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide

【化学结构】

【药理作用】通过对小鼠听原性癫发作测定，本品对强直性和阵挛性惊厥有剂量依赖性保护作用。ED50分别为7．0和9．7 mg/kg(po)，而防止躁狂运动需较高剂量(ED50=31．7 mg/kg)，腹腔注射对强直性发作也有效(ED50=8．6 mg/kg)。本品对小鼠由最大电休克、戊四氮唑、bicuculline、NMDA所致的强直性惊厥都有效，而对阵挛性惊厥效果较差。用本品(5．4～54．0 mg/kgip)预处理小鼠，能剂量依赖性地延迟戊四氮唑所致的激动发作，同时腹腔注射(5．4，17．0 mg/kg)减少大鼠由戊四氮唑所致的峰波转换。本品对大鼠呈剂量依赖性地降低由 bicuculline、苦毒所致的强直性惊厥。在这些模型中，发现其抗惊厥活性存在立体选择性，R-异构体显示低的内在活性。

虽然本品对大小鼠传统的最大电休克试验和小鼠皮下注射戊四氮唑试验所致的发作无活性，但提高强直性电休克(小鼠TID₂0=40 mg/kg，大鼠TID₂0=29 mg/kg，ip)和定时静脉注射戊四氮唑诱发肌阵挛和阵挛性发作的阈值(TID₂0=40 mg/kg，ip).给杏仁核激动大鼠腹腔注射(54 mg/kg)本品，抑制继发性全身发作，显着提高局部发作阈值，降低后发作持续时间和程度。

用抗惊厥剂量本品预处理大鼠观察到，能防止由脑部灌注bicuculline诱导的多巴胺和二羟苯乙酸释放增加，而由氟哌啶醇诱导的多巴胺、二羟苯乙酸和高香草酸释放只能部分阻断，提示其作用机理直接激活多巴胺能，同时也可能影响GABA的功能。

【药代动力学】本品口服吸收快，食物对生物利用度无影响。药代动力学呈线性特征，每天2次多剂量给药2d后达到稳态。该药蛋白结合率低(<10%)，不经肝脏细胞色素P450代谢，给药剂量的66% 以原形药物经肾脏排泄。血浆半衰期大约为6～8h，但老年和肾功损害病人延长。

【适应证】治疗局限性与继发性全身性癫。

【剂量与用法】口服，每天500～3000 mg，分2次服用。

【临床评价】在一项Ⅲ期临床试验总共904名癫病人。在每日剂量为1000、2000、3000 mg时，结果显示有27．7 % 、31．6% 、41．3% 的病人对治疗有反应。癫发作比基线时减少50% 或以上，与之比较的安慰剂组是12．6% 。此外，3000 mg组的病人有8% 继续无癫发作。在一项为期12周的多中心小规模试验中，27名癫病人接受本品1000和4000 mg/d辅助治疗，结果两剂量组中分别有5人和7人未再出现癫发作，有60% 的局限性发作病人从使用高剂量后其发作次数至少减少了50% ；主要不良反应有嗜睡和衰弱。运用一种通过角膜电休克刺激试验抗癫药的新方法可见，当腹膜给药1．7～17 mg/kg，持续60 min，本品表现出对局限性和全身性癫发作期病人有剂量依赖性保护作用。在一项为期12周的本品辅助治疗试验中，13名顽固性癫病人以1000～3000 mg/d剂量用药后，在1．53±0．27h内即达到血药浓度峰值，未发现本品与其他抗癫药发生动力学相互作用。另一项单盲、剂量范围研究中，对14名顽固性癫病人进行本品的辅助治疗，使用剂量从500 mg/d开始，每隔4周增加500 mg，直至2000 mg/d，持续治疗20周。结果，与基线或安慰剂比较，显着减少了局限性癫的发作，其中6人发病次数减少50% ，另有3人发病次数减少25% ～50% ，且耐受性良好。来自两项涉及618名局限性癫病人的双盲、安慰剂对照、剂量范围研究报道，与安慰剂比较，1、2和3 g本品的辅助治疗可明显减少发病次数，且高剂量比低剂量更有效。

涉及12名正常健康志愿者的一项安慰剂对照、双盲、交叉研究中，单剂量给药1000 mg，考察本品对睡眠的影响。结果发现，它能显着增加2期睡眠和快眼动(REM)睡眠，但不会很明显地影响慢波睡眠。受试者反映睡眠较沉，很少醒觉，且早上难以或缓慢觉醒。另一项双盲、安慰剂对照、交叉试验中，具稳定的局限性癫病史、一直在单用卡马西平治疗的16名病人接受单剂量1000 mg本品后，明显地增加了2期睡眠的总时间，减少了4期睡眠总时间，而对REM 睡眠无影响。尽管他觉睡眠的持续性指标没有明显变化，但本品改善了自觉睡眠质量的某些指标，如就寝时更嗜睡、减少了烦躁失眠和夜间醒觉。

本品不会与避孕药等常用药发生相互作用，因为它不通过肝脏代谢，在涉及超过1300例癫病人的试验中未见有严重的血液和肝毒性反应。一项有18例女性受试者参加的双盲、交叉动力学试验显示，2次/d的500 mg本品与口服避孕药联用，持续21d，未影响避孕效果。

两项分别在欧洲和美国进行的双盲、安慰剂对照III期临床试验中，总共618名局限性和对其它治疗无效的顽固性癫病人分别接受本品(1、2或3 g/d)或安慰剂，试验的首要目标是减少发病次数，其次是考察发病次数减少50% 以上的疗效率、不再发病人数及安全性。结果显示，使用本品治疗明显提高了疗效率，在欧洲的试验中，1 g、2 g剂量组和安慰剂组的疗效率分别是22．8% 、30。6% 和11．2% ；在美国的试验中，1 g、3 g剂量组和安慰剂组的疗效率分别为33% 、39．8% 和10．8% ，而不再发病人数约占治疗组2% ～8% ，安慰剂组则无。

【不良反应】最常见的不良反应有嗜睡、无力及眩晕，程度为轻中度。因不良反应停药或减少剂量，本品为15% ，安慰剂为11．6% 。在对照试验中，红细胞数、平均血红蛋白、平均血细胞比容轻微降低。

【注意事项】由于本品经肾脏排泄，因此中至重度肾损害及血液透析病人慎用。

【制剂规格】片剂：250、500、750 mg/片。

【生产厂家】美国UCB Pharma公司。