肝豆状核变性
出处：按学科分类—医药、卫生 中医古籍出版社《神经内科手册》第421页（17383字）
早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先后发现一组病例，临床酷似多发性硬化的表现，而尸检却缺乏中枢神经系统特征性的硬化斑，命名为假性硬化症。1912年Wilson证实青少年发病的假性硬化症，其病理特征是肝硬化和大脑基底节区的豆状核变性，命名为进行性肝豆状核变性。1921年Hall汇集文献68例进行详细探讨，明确上述两种疾病实为同一疾病，定名肝豆状核变性(HLD)或Wilson氏假性硬化症，后人又称为Wilson病(WD)。据欧美流调统计，本病发病率为0．2／10万人口，患病率为1／10万人口，杂合子为1／4000人口。日本资料患病率约1．9～6．8／10万人口，杂合子高达6．6～13／1000人口。国内虽缺乏本病的流调资料，但安徽中医学院神经病学研究所及附属医院自1976年10月至1999年12月间住院WD患者已达2000余例，可见本病在我国并不少见。本病已明确属常染色体隐性遗传性铜代谢障碍，造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数量不一，临床出现多种多样的临床表现，如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等。分别归属于祖国医学“颤症”、“癫狂”、“黄疸”、“积聚”、“臌胀”等范畴。
【病因病机】
一、西医病因病理
正常成人每天从食物中吸收铜约2～4mg，进入血液的铜离子先与白蛋白疏松结合后，90%～98%运送至肝脏内与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白；仅约5%与白蛋白或组氨酸等氨基酸和多肽疏松结合，其大部分经胆道系统排泄，极少数由尿中排出。本病属于常染色体隐性遗传性铜代谢异常疾病，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明，目前较为公认的是：胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷和金属巯蛋白基因或调节基因异常等学说。
(一)铜蓝蛋白合成障碍
众所周知，绝大多数临床各型或无症状型WD患者血清铜蓝蛋白均显着减少。50年代初，多数学者用64Cu研究，证明铜蓝蛋白合成障碍是血清铜蓝蛋白显着减少的原因。Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人的铜蓝蛋白是由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成。健康人是由首先构成的未分化的铜蓝蛋白D，在肝脏内经肽酶将部分D转变为C部分，后者再与D共同构成铜蓝蛋白，而WD患者仅有铜蓝蛋白D而几乎没有C部分，造成铜蓝蛋白合成障碍，使铜离子只能与白蛋白等疏松结合，弥散地沉积在全身各内脏尤其是肝脏和脑组织内。
(二)胆道排泄障碍
胆道是铜排泄的主要途径，胆道系统的排泄功能缺陷，将导致体内铜蓄积过多。Frommer(1971～77)测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内铜含量，发现WD组显着低于对照组。作者等(1990)测定20例WD患者及22例非WD对照组的胆汁内铜含量，结果为，WD组铜平均值(0．281+／－0．028)显着低于对照组(2．649+／0．586)，进一步证实WD确实存在胆道排铜障碍。
(三)金属巯蛋白的基因或调节基因异常
早于1956年，Uzman发现WD的肝细胞内存在着一种与铜离子有特殊亲和力的异常蛋白，后者竞争地抑制了铜蓝蛋白合成，并使铜离子沉着在组织中。此后多数研究证明：这种异常蛋白与肝细胞金属蛋白(MT)具有相同的层析、电泳等理化特性外，在体内分布也相仿；并发现WD患者肝细胞内与铜有特殊亲和力的小分子MT含量增加，使体内的铜难以和大分子球蛋白结合为铜蓝蛋白，造成体内铜蓝蛋白显着降低。作者等应用皮肤成纤维细胞体外培养，测得WD细胞内MT及含铜量均显着高于正常人．但究竞WD患者组织中MT增高系原发机制，还是由于铜沉积后诱导MT合成增多，则尚待进一步研究。
(四)溶酶体缺陷
不少研究证明，溶酶体具有掌管金属分泌的功能，而WD患者早期发生溶酶体聚铜功能下降，铜弥散地沉积于细胞浆中与MT牢固结合，直至铜超过MT的结合能力时，才向溶酶体内聚积，引致溶酶体肿胀、破裂，使胆道系统排铜功能显着下降。
近年发现，WD基因与酯酶D紧紧连锁在13号染色体长臂远端(13q14．3)。1993年底，WD基因分别被三个实验室克隆，编码一种P型铜转运ATP酶(ATP7B)，故又称ATP7B基因，该基因全长约80Kb，含22个外显子，编码顺序4．1Kb。在ATP7B基因第2、5、7、8、10、12及14～20号外显子上均发现突变存在共25种，包括13个插入或缺失突变、7个错义突变、3个拼接位点突变及2个无义突变，其中2种错义突变频率较高(以染色体记数)，在欧洲34个WD患者中占38%，一个为14外显子His1070Glu(占28%)，另一个为18外显子Gly1267Lys(占10%)．突变方式也多种多样，如转换(A→G)、颠换(C→A)、缺失(CCC→CC)和插入(T→TT)等，从而解释了临床表现多种多样。此基因突变可导致蛋白构像(二三级结构)改变，惹致翻译提前终止或破坏蛋白某一功能区的形成，最终使得ATP7B蛋白功能不同程度减弱乃至消失。作者等与复旦大学遗传所收集了141例WD患者的DNA样品，应用聚合酶链反应－单链构像多态性(PCR-SSCP)及测序技术对ATP7B基因第7、9、和14外显子进行检测，突变率分别为1．4%(4／282)、2．1%(6／282)和14．9%(42／282)，首次发现了中国人WD一个新的基因致病突变类型，即4例WD的PCR-SSCP电泳带存在相同的异常迁移，DNA测序均显示第662密码子(TTC)碱基发生C→G颠换，导致其编码的丝氨酸(Ser)变为半胱氨酸(Cys)。作者等对另122例WD应用PCRSSCP技术对ATP7B基因第18外显子突变频率检测，发现37例患者有PCR-SSCP异常迁移，提示中国人WD患者ATP7B基因第18外显子可能为一突变高发区。因此，由于近年分子生物学的进展，对WD的病因研究正进一步阐明，并将为基因治疗开辟新的途径。
二、中医病因病机
祖国医学认为，本病属先天禀赋不足，肾阴(精)素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤、拘急僵直；肾阴(精)不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则胆热液泄，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积；积聚日久，经隧不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为膨胀；肝失条达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上泛阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；郁毒循肝脉上注于目，角膜呈色素之环；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。一言以蔽之，皆缘先天禀赋不足，肾中阴精匮乏所致。
【临床表现】
一、症状与体征
临床主要表现神经精神症状与肝脏症状两大方面。欧美报道，约70%的WD患者以神经症状为首发症状，肝脏症状次之。
(一)神经精神症状
1．震颤：早期常限于上肢，渐延及全身．多表现为快速、节律性，粗大似扑翼样的姿位性震颤，可并有运动时加重的意向性震颤。
2．发音障碍与吞咽困难：多见于儿童期发病的WD，说话缓慢似吟诗，或音调平坦似念经，或言语断辍似呐吃；也可含糊不清、暴发性或震颤性语言．吞咽困难多发生于晚期患者。
3．肌张力改变：大多数患者肌张力呈齿轮样、铅管样增高，往往引致动作迟缓、面部表情减少、写字困难、步行障碍等。少数舞蹈型患者伴肌张力减退。
4．癫痫发作：较少见。作者总结418例WD中，11例于病程中出现不同类型癫痫发作，其中10例为全身强直－阵挛发作或部分性运动发作，仅1例为失神发作。
5．精神症状：早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数WD具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。
(二)肝脏症状以肝脏症状为首发症状有
1．通常约5～10岁发病。由于肝脏内铜离子沉积达超饱和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆状核变性．临床表现为，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、恶心呕吐、腹部膨胀及高度黄疸，病情迅速恶化，多于一周至一月左右死亡，常被误诊为重症病毒性肝炎而按“肝炎”抢救无效死亡，往往在其同胞被确诊为WD后，回顾病史时方考虑本病可能。倘若能早期诊断予以确当、强力驱铜和庇肝综合治疗，半数以上可获缓解。
2．约半数患者在5～10岁内，出现一过性黄疸、短期谷丙转氨酶增高或／及轻度腹水，不久迅速恢复。数年后当神经症状出现时，肝脏可轻度肿大或不能扪及，肝功能轻度损害或正常范围，但B超检查已有不同程度损害。倘若在神经系统症状出现前，及时行系统驱铜治疗，常可长期防止肝脏和脑症状出现。
3．少儿期缓慢进行食欲不振、轻度黄疸、肝脏肿大和腹水，酷似肝硬化的表现。经数月至数年，消化道症状迁延不愈或日益加重，而渐渐出现震颤、肌僵直等神经症状。神经症状一旦出现，肝症状迅速恶化，多于几周至2～3月内陷入肝昏迷。因此对原因不明的肝硬化少儿患者，如进行详细的神经系统检查，往往能发现肌张力改变或病理反射等中枢神经系统阳性体征，再进一步行铜代谢检查，可获得早期诊断和及时治疗。
4．部分青少年患者可表现缓慢进行脾脏肿大，并引致贫血、白细胞或(及)血小板减少等脾功能亢进征象，一般在脾切除或／及门脉分流术后不久，出现神经症状并迅速恶化，常于短期内死亡；少数患者因食管静脉破裂致上消化道出血而迅速促发神经症状。
5．肝症状发生于其他症状后：(1)先出现神经症状，长期误诊或不规则驱铜治疗，神经症状迁延达晚期，渐发生黄疸、腹水乃至肝昏迷。
(2)以神经症状获得正确诊断，体检时才发现轻度肝脾肿大或／及肝功能异常。
(三)角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)：肉眼或裂隙灯在角膜后弹力环周边部可见棕色、灰白色环。
二、临床分型
(一)潜伏型(亚临床型)
一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。
(二)显性型(临床表现型)
1．脑型(以神经症状为核心症状)
(1)广义肝豆状核变性型：临床特征为：①一般于15岁以前发病；②肌僵直显着，震颤轻；③晚期呈全身扭转痉挛。
(2)舞蹈－手足徐动型：儿童多见，以脸面不自主扭动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特征，少数呈投掷样运动。
(3)假性硬化型：临床特征为：①大多于20岁以后起病；②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。
(4)精神障碍型：以重精神症状为首发症状，神经症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种重精神病。
2．脊髓型或脑脊髓型：此型极少见，脊髓型临床特征为：①多见于10～20岁男性患者；②对称性痉挛性截瘫为主要表现．如伴有意识不清、言语错乱和震颤等脑症状，称脑脊髓型。
3．骨－肌型：临床特征为：①大多于17～18岁左右发病；②明显骨关节症状及四肢近端肌无力、肌萎缩；③神经症状和肝症状较轻或缺如；④病情发展缓慢，预后较良好。但作者长期随访发现，晚期也可出现肌僵直等锥体外系或／及肝脏症征。
4．腹型临床特征为：①5～10岁前常以发热、严重黄疸、中度腹水突然起病；②进展迅速，往往在一周至一月内死亡；③生前无锥体外系症状。
5．脑－内脏混合型本组以肝型最多见，临床表现多样，主要有下列特征：①青少年发生缓慢进行性脾肿大，酷似门脉高压症；②儿童期发生原因不明的进行性肝硬化。如晚期出现神经症状，称脑－肝型。另一部分脑型患者，不恰当或不规则治疗而达晚期，常并有肝硬化等肝症状，亦属脑－肝型范畴。此外，以浮肿、蛋白尿、血尿为主证者，称肾型；以明显脑症状并心脏症状为主证者称脑心型。
【实验室及特殊检查】
一、实验室检查
(一)周围血象及骨髓象：作者等对279例无脾功能亢进的WD患者测定，一般仅轻度贫血(Rbc：3．9(0．6×1012／L，Hb：107．4(15．6g／L)、白细胞轻度减少(5．4(1．8×109／L)，血小板多正常(112．8(40．8×109／L)；脾脏肿大的142例则红细胞、血红蛋白、白细胞及血小板减少较明显，分别为3．6(0．7×1012／L、102．4(17，7g／L、4．2(1．7×109／L及84．3(33．3×109／L。
我院对38例脾功能亢进的WD行骨髓细胞学检查，30例呈有核细胞增生极度活跃，6例增生明显活跃，2例为增生活跃。
(二)肝功能检查：脑型WD患者一般肝功能均正常，但γ－球蛋白常增高；腹型或脑－肝型的肝功能异常较多，但程度很不一致。作者等对417例WD患者于驱铜治疗前检查，黄疸指数或胆红素升高5．6%，ALT升高5．2%，γ－球蛋白增高37．6%。
(三)铜代谢检查
1．血清铜氧化酶及铜蓝蛋白显着降低。作者等测定469例WD患者血清铜氧化酶平均为0．015±0．01OD。
2．尿铜明显增高。作者测定460例WD患者尿铜平均为5．98μmol／24h［正常对照组为1．9675(0．85μmol／24h)］。
3．血清铜降低。作者等测定453例WD患者血清铜平均值为6．5［(0．16μmol／L)正常对照组为14．0(0．16μmol／L)］。
二、影像学检查
(一)CT扫描主要为基底节区对称低密度影，常有双侧侧脑室及Ⅲ、Ⅳ脑室扩大，大脑皮质沟裂增宽、小脑沟扩大等大脑、小脑、脑干萎缩图像。少数见额叶大片软化灶。
(二)MRI检查：MRI对WD患者的检测结果与CT相似，但较CT更敏感，尤其T2加权的异常改变更明显。
(三)肝脏B型超声像图可有以下四种表现
(1)光点闪烁型肝包膜光滑，光点增多、增粗、增强，散在于黑色灰阶背景中，边界清楚，大小一致，亮度的硬性感强。
(2)岩层征型：包膜光滑可见宽窄不一、强弱相间的条索状光带回声，类似地壳岩层分层状。
(3)树枝光带型：包膜不光滑，光点增粗、增强，沿门脉及其分支分布构成树枝状光带回声，中心部回声增强，边缘部减低，于“树枝”末梢区呈网络状回声。
(4)结节型：包膜呈锯齿状，由大小近似的颗粒状结节的强回声呈弥漫分布，亮度的硬性感强。
【诊断与鉴别诊断】
一、诊断
凡具下列情况应高度怀疑WD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。
(一)已证实WD患者的同胞。
(二)同胞中有幼年死于暴发性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。
(三)儿童或少年发生原因不明的肝硬变、一过性黄疸、流涎、震颤、舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与WD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。
二、鉴别诊断
(一)肝型WD需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁郁滞综合征或门脉性肝硬变等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显着降低等铜代谢异常；亦无角膜KF环。
(二)假性硬化型WD需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型WD需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与WD区别。
【治疗】
一、西医治疗
(一)二巯基丙醇(dimercaprolum)
BAL是含双巯基的化合物，水溶液不稳定，故配成10%油剂溶液，仅供肌内注射。肌注后30～60min体内浓度达高峰；在体内能与砷、汞、铜等金属结合。其吸收及解毒于4小时完成，半衰期短，大部分由肾脏排出。
1．用法：一般用1．25～2．5mg／kg．d，1日2次，肌内注射，每月注射10～15天。大剂量疗法为：2．5～5mg／kg，第1～2天，1日4次，第3～6天为1日2次，6天为1疗程，2疗程之间如无不良反应休息2～3天，有明显不良反应者休息5～6天。
2．不良反应及处理：BAL不良反应较多，常见的有：恶心、呕吐、腹痛、头痛、全身肌肉痠痛、皮肤潮红、结膜充血、视力模糊，唇、口、咽、眼、阴茎异麻或灼热感，此可能与BAL干扰体内某些以金属元素为辅基的酶的活性有关。部分患者对BAL产生过敏反应，出现发热、皮疹等。少数患者可引起急性溶血、肾功能损害、急性肝功能衰竭。此外，BAL为油剂，肌内注射后吸收差，长期使用的患者易发生注射部位疼痛、硬结和脓肿。故BAL必须严密消毒和深部肌内注射，每次注射后坚持热敷或红外线照射，1日2次，以减少臀部硬结、脓肿形成。
3．优缺点：BAL的优点是价格低廉，经济负担小。缺点是：①不良反应多，如臀部脓肿、肝功能损害等使病人被迫停止治疗；②排铜效果差，尿排铜较疗前平均增加3．2±1．2μmol／24h，尤其对急性型及重症患者疗效差，仅适用于轻症的慢性型患者；③约1／3病人发生脑症状及肝症状短暂加重；④长期连续应用，排铜作用逐渐衰减。故目前BAL已趋向淘汰。
(二)二巯丁二酸(dimercaptosuccinic acid DMSA)和二巯丁二酸钠(sodium dimercaptosuccinate，Na-DMS)
Na-DMS静注后，血浓度迅速达高峰，4小时排泄80%，无蓄积作用。DMSA口服后，消化道吸收快，30min血浓度达高峰，血浓度维持时间较Na-DMS长。这两种药物均具有两个－SH基，在体内能与游离铜结合成毒性较小的硫醇化合物，从尿排泄，作者等发现亦可经胆汁由消化道排出体外。
1．用法：Na-DMS常规用量为1g，静注1日2次，连续注射6天为1疗程，轻症患者一般用8疗程；中～重患者多采用大剂量静注冲击疗法：第1天每次1g，每6小时1次；第2天每次1g，每8小时1次；第3～4天每次1g，1日2次，6天为1疗程。两疗程间休息2～4天，共注射8～10个疗程。此后可改为DMSA口服0．75～1．0mg，1日2次维持。
2．不良反应及处理：用药早期Na-DMS约14%、DMSA约17%有轻度胃肠道反应，分别约3%及4%出现发热、药疹等过敏反应，个别患者有血清ALT升高。皮肤、粘膜出血是NaDMS和DNSA最常见的不良反应。凡发生皮肤、粘膜出血者可减量或停用药物，同时予以安络血10～20mg，1日3次，或维生素K110mg，静注每日1次。出血倾向严重者可输入血小板或新鲜血液。
3．优缺点：优点为：①Na-DMS排铜量较高，不仅尿排铜量较疗前平均增高7．7±1．4μmol／24h且胆汁排铜平均增加1．5倍；②DMSA除轻度胃肠反应及出血倾向外，不良反应较少，可作为长期维持用药。缺点为：Na-DMS出血倾向较重，易引致严重鼻衄及皮肤紫癜，偶见上消化道出血。约55%病人治疗早期发生短暂脑症状加重。
(三)二巯丙磺酸钠(Sodium dimercaptosulphonate DMPS)
DMPS对重金属解毒作用与BAL相似，但毒性较BAL低约20倍，排铜效果远强于BAL。DMPS肌内注射或静注后，血浓度迅速达高峰，5～6小时大部分排出。在体内主要是先氧化为不完全氧化产物，仍具SH，故继续有络合铜离子作用，进一步氧化成四硫化合物从肾脏排出，故排铜作用强。该药还可显着改善肝脏损害引起的胆汁分泌减少，增强胆汁内排铜作用。
1．用法：Konovalov(1975)倡用0．25g肌内注射每日2次治疗WD，疗效不理想，故30年来较少用于WD治疗。作者等采用大剂量冲击，予1g／次静注，第1天每6小时1次，第2天每8小时1次，第3～6天每日2次，6天为1疗程，一般连续注射6～10疗程。尿排铜量极高，平均较疗前高3～4倍以上，临床疗效卓越。
2．不良反应及处理：DMPS不良反应较少，早期可出现食欲减退及轻度恶心呕吐；少数病人有头晕、头痛、乏力、全身痠痛、面色苍白、心悸等，通常于给药后3～5分钟发生，停药后15～30分钟自行消失。部分病例发生皮疹、发热、结膜充血，偶见剥脱性皮炎、过敏性休克等过敏反应。大部分脱敏疗法可获得成功。少数病人可产生外周血白细胞减少，个别引致粒细胞减少症，早期予以升白细胞药及输入白细胞，多可恢复。约5%病人治疗早期可发生短暂脑症状加重。
3．优缺点：优点为：在各种排铜药物中，尿排铜量最高，不良反应少。缺点为：偶见粒细胞缺乏症，但如能定期检查外周血白细胞，及时予以处理，一般都能恢复。
(四)D－青霉胺(penicillamine，PCA)
PCA化学名为β，β－二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcys teine)，它是青霉素的水解产物，临床主要应用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正－乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。自Walshe(1956)首次应用PCA治疗WD以来，四十余年一直为国内、外临床医师作为WD的首选药物。口服后易吸收，服后1小时约有75%被吸收，2．5小时血中浓度达高峰，在体内不易被破坏，血浆半衰期长达90小时，大部分被氧化后从肾脏排出。
1．用法：一般推荐口服剂量为750～1000mg／d，最大剂量可达2000mg／d。因大部分服用治疗量PCA的WD患者早期往往发生原有症状加重，故大多采用250mg／d开始，每4天递增250mg，至尿排铜较用药前增高1倍以上或PCA总量达2000mg／d为止。每半年应根据尿排铜量进行增减用药量，以重新选择新的最佳剂量。
2．不良反应处理：PCA的不良反应发生率较高。早期不良反应有：
(1)过敏反应：多数国外文献认为在PCA治疗开始后2～4周内，大约有20%服药者发生过敏反应。作者等统计413例住院WD患者中，67例(16．22%)发生过敏反应，其中，服药后5天内发生者13例(27．08%)，5～10天发生者23例(47．91%)，14天以上发生者12例(25%)，表明PCA过敏反应近半数发生在服药后5～14天，但约1／4患者在服药后1～2天便可出现，而另1／4患者在服药后2～4周才出现。过敏反应主要表现为发热、皮疹或多形性红斑，常伴食欲减退、淋巴结肿大、轻微白细胞及血小板减少、嗜酸细胞增多等。处理为：立即停服PCA，口服抗组织胺药及地塞米松等抗过敏治疗，一般3～5天症状便可消失。
(2)消化道反应：据国外统计约16．2%。口服PCA早期出现食欲不振，恶心呕吐。但作者(1986)统计，仅4．7%服PCA早期有胃肠道反应，继续服药后4天左右自然消失。
(3)外周血白细胞减少：作者统计(1987)62例服PCA的WD患者中，15例(24%)发生白细胞减少。停用PCA及予以肾上腺皮质激素、维生素B4、核苷酸、鲨肝醇等，大部分短期内可恢复。
晚期不良反应有：
(1)对血细胞及骨髓功能的影响：在长期服用PCA过程，少数WD患者可发生粒细胞缺乏、红细胞再生障碍或溶血性贫血。
(2)免疫性疾病：文献统计，长期持续服用PCA者，约0．4%～2%可引起系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎与SLE重叠综合征。据Albers报告(1980)，长期服PCA引起重症肌无力(MG)者文献已累积达48例。
(3)其他：文献报告偶见锌缺乏症、巨乳症、味觉减退、阻塞性喉水肿、轴性视神经炎、白内障、皮肤早老皱纹及穿通性匐行弹性组织变性(EPS)、肾病等。
3．优缺点：优点为：尿排铜增加达24．4μmol／24h，仅次于DMPS，而强于BAL、Na-DMS、DMSA及锌制剂等。缺点为：①不良反应多，早期易发生过敏反应和白细胞减少，长期服药可发生SLE、MG、穿通性匐行弹性组织变性、粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血等严重不良反应；②长期服用，排铜作用逐渐衰减。因此，尽管国内外仍将PCA作为WD的首选和常规治疗，但由于多种不良反应，使需要终身服用排铜的WD，往往被迫停药。
(五)依地酸二钠钙(calcium disodium edtate，CaNa2EDTA)
口服吸收差，临床常采用肌内或静脉注射，于注射后1小时左右均匀地分布全身细胞外液，但不能进入红细胞内，药物属水溶性，故不易透过血－脑屏障，脑内浓度极低。半衰期为1小时，7小时排出90%以上。EDTA在体内与各种金属离子结合有强有弱，主要决定于EDTA与该金属络合物的稳定常数，故其排锌、铁作用强于排铜作用。
1．用法：临床常用0．5～1．0g，加入5%葡萄糖溶液250ml静滴，每12小时1次，一般6天为1疗程，间歇2～4天，重复下1疗程，一般注射8个疗程。
2．不良反应及处理
(1)一般不良反应：轻度头晕、乏力、食欲减退、恶心、腹痛及腹泻等，停药后可迅速恢复；偶见发热寒战、肌肉疼痛等过敏反应。此外，滴速过快可引起栓塞性静脉炎，因此滴速应＜15mg／min。
(2)过度络合综合征：EDTA络合某些内源性微量元素从尿中排出，或过多消耗维生素B族，引起寒战、尿急、口角炎、阴囊炎及皮炎等。补充锌、铁等微量元素和复合维生素B后，短期可恢复。
(3)肾脏损害：大剂量EDTA可引起中毒性肾病，尿中可出现红、白细胞、管型及蛋白尿等。大多数于停药数天后恢复，偶可引致急性肾功能衰竭。后者多见于大剂量用药所致。因此，应避免大剂量(每日量＜50mg／kg)用药。
3．优缺点：优点为：价格低廉，不良反应小，尿排铜高于BAL。缺点为：①因与锌、铁络合远高于铜，并难以通过血脑屏障等点，临床疗效甚微；②连续使用，尿排铜作用渐减弱；③长期大剂量应用，可引起肾脏损害；④排锌、铁远高于排铜，故易引起EDTA过度络合综合征。由于临床疗效极微，目前已较少单用EDTA治疗WD。
(六)三乙烯羟化四甲胺(triethylene tetramine dihydrochloride，trientine TETA)
TETA是一种多胺类金属络合剂，1982年美国食品与药物管理局(FDA)指定为对不能耐受PCA的WD患者的治疗药物。本品极易吸收，迄今尚无有关TETA在体内代谢的研究报道。有人认为TETA在体内可能通过与球蛋白竞争和铜络合，使尿排铜增加。
1．用法：TETA口服常用量为1～1．5g／d，根据患者耐受性可增加至2．4g／d。
2．不良反应及处理：TETA临床报道较少，发现的不良反应也较少。少数患者可出现腹痛、皮疹、穿通性匐行弹性组织变性(EPS)、横纹肌溶解症及狼疮性肾炎等。凡服用TETA者应定期严密观察皮肤、肌肉及肾脏有无损害，对疑有上述不良反应者应立即停药。
3．优缺点：优点为：TETA排铜效果较高。缺点为：价格昂贵，可能致肾脏损害、EPS等严重不良反应。故目前尚未能广泛推广应用。
(七)锌制剂
多数学者证明，食物中的锌抑制铜的吸收，血液中铜和锌的含量呈负相关，血浆锌浓度增高，铜含量相应减少。表明锌制剂对体内贮积的铜有一定的清除作用。
1．用法：锌的治疗剂量，各家报道不一，如硫酸锌用量自21．5mg／d至600mg／d不等。多数学者认为初服时剂量为200mg／d，分3次服，半年至1年后可渐增至300mg／次，每日3次，但血浆锌浓度不应超过30μmol／L为妥。葡萄糖酸锌1．68g(含锌元素240mg)／d，分3次服。一般认为，锌剂于空腹口服吸收较好。但硫酸锌在胃内与胃酸可发生化学反应产生氯化锌，后者有腐蚀胃粘膜引致胃粘膜出血性糜烂。我科采用空腹服硫酸锌治疗60例WD，消化道反应较重，后改为餐后服用，消化道反应明显减轻，也同样取得较好的临床疗效及尿排铜。葡萄糖酸锌的胃肠道反应较小，可予餐前0．5～1h服用，以提高锌的吸收。
2．不良反应及处理：锌剂不良反应较小，主张临床可以葡萄糖酸锌替代硫酸锌治疗HLD。硫酸锌口服偶有发生黑便，血红蛋白及白细胞降低、前列腺增生等。
3．优缺点：优点为：锌剂尤以葡萄糖酸锌不良反应较小，适用于长期口服维持缓解。缺点是：尿排铜量平均仅2．4±0．6μmol／24h，对急性型及重症疗效差。
二、中医治疗
(一)辨证论治
1．肝肾两亏，虚风内动
［主证］四肢颤动，筋脉拘急，或挤眉弄眼，肢体舞动并头晕耳鸣，失眠多梦，健忘，腰膝痠软。舌瘦暗红苔少，脉沉细弦。
［治法］滋补肝肾，熄风定振。
［方药］大定风珠加减：白芍药30g，干地黄30g，麦天门冬各30g，阿胶15g，炙甘草15g，麻仁10g，五味子10g，生鸡子黄2枚(后下搅匀)。
失眠多梦加合欢花、夜交藤、酸枣仁。
2．阴虚火旺，火扰心神
［主证］精神躁狂，情绪焦虑或抑郁，多言、善惊、易怒、不眠，面红耳赤。舌红少苔，脉细弦数。
［治法］滋阴降火，安神定志。
［方药］二阴煎合生铁落饮加减：生地15g，远志8g，酸枣仁10g，麦门冬各15g，黄连10g，玄参8g，石菖蒲8g，茯苓神各10g，钩藤12g，丹参10g，连翘8g，灯芯草根8g，胆星8g，橘红8g，贝母15g，辰砂1g，木通8g，生甘草6g，取铁汁煮。
便秘加大黄、枳实，精神抑郁加炒山栀、淡豆豉、香附、郁金。
3．火灼肝胆，胆热液泄
［主证］面目身肤熏黄，小便黄赤，神疲无力，厌油腹胀、便干、口干。舌红苔黄腻，脉弦滑数。
［治法］清肝利胆，通腑渗利。
［方药］肝豆汤合茵陈四苓散加减：大黄(后下)10g，黄连15g，黄芩15g，茵陈30g，半枝莲15g，鱼腥草15g，泽泻20g，猪茯苓各20g。
肝区胀痛加香附、郁金，纳呆、厌油加山楂、神曲。
4．湿热蕴结，积聚膨胀
［主证］腹胀膨大、腹壁青筋暴露、甚则脐突；胁下痞块，按之坚硬，尿少、纳呆或伴有黄疸。舌质苍老有瘀斑瘀点、苔黄腻或白腻，脉细弦。
［治法］活血软坚，攻下逐水。
［方药］中满分消丸加减：白术6g，炙甘草6g，猪苓(去黑皮)6g，姜黄6g，干姜12g，炒知母15g，茯苓(去皮)12g，砂仁12g，泽泻15g，橘皮15g，炒黄芩15g，炒黄连15g，半夏15g，炒枳实10g，姜厚朴30g。
若膨胀渐消可改用大承气汤加减。
5．肾阴不足，骨枯髓减
［主证］患儿见鸡胸龟背，体质羸瘦，骨质软弱，行走佝偻，面色无华，精神萎靡，纳谷不香，少气乏力。舌瘦苔少，脉细弱。
［治法］填精补肾，益血益气。
［方药］补天大造丸加减：制河车1具，熟地黄30g，鹿茸6g，泽泻15g，山萸肉15g，茯苓15g，枸杞子15g，菟丝子15g，五味子10g，天麦冬各10g，肉苁蓉10g，杜仲10g，牛膝15g，补骨脂15g。
目微黄加茵陈、金钱草；有精神异常者加沙参、枸杞、枣仁、郁金。
【预防】
一、含铜量高，禁止摄食的食物：肥猪肉、动物内脏(猪肝、牛肝)、小牛肉等肉类；蟹、虾、乌贼、章鱼、贝介类等鱼贝类；黄豆、青豆、黑豆、扁豆、熟荤豆等豆类；花生、芝麻、胡桃等坚果类。此外，蘑菇、牡蛎、蜈蚣、全蝎等含铜量也高。
二、含铜量较高，尽量少食的食物：小牛肉、鸡蛋、菠菜、香菜、芥菜、葱、茄子、蜂蜜、芋头等。
三、含铜量低，适宜日常吃的食物：精白米面、萝卜、藕、苤蓝、芹菜、小白菜、瘦猪肉、瘦鸡鸭(去皮去油)、马铃薯等。牛奶不仅含铜量低，长期服用有轻度排铜之效。
附：诊断标准
1．家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有WD患者或死于原因不明的肝病者。
2．缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或／及肝症状。
3．肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4．血清铜蓝蛋白＜2．16μmol／L或铜氧化酶＜0．2OD。
5．尿铜＞1．6μmol／24h。
6．肝铜＞250μg／g(干重)。
判断：①凡完全具备上述1～3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3～5项或3～4项者属无症状型WD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑WD。
附：疗效评定标准
O级：治疗后症状体征消失，肝功能和脑电图正常，能正常生活和工作。
Ⅰ级：言语清楚或稍缓慢，步态正常或稍欠稳，上肢轻微震颤，肌张力轻度铅管样增高；或(及)轻度肝、脾肿大，肝功能正常范围。能自理日常生活及从事轻工作。
Ⅱ级：言语缓慢，口齿稍欠清晰；四肢轻度挛缩，有较明显震颤或舞蹈样不自主运动；中～轻度肌僵直或肌张力减低，动作笨拙，吃饭、端水易洒落。或(及)肝、脾轻～中度肿大，肝功能正常或轻度损害。能在别人协助下料理部分日常生活。
Ⅲ级：发音偏低，语调平，无抑扬，但能准确表达内容；吞咽稍慢，能喂饲半流汁或软食；四肢中度挛缩畸形，肌力Ⅳ～Ⅴ°。能扶持下站立及短距离行走，能独坐或半卧；四肢肌僵直显着或高度震颤。或(及)中度以上脾肿大、轻～中度腹水，中度肝功能损害。能在轮椅上生活，日常生活大部分或全部需人协助。
Ⅳ级：发音低微，言语含糊不清，仅能讲几个单词或不连贯短句，家属可理解其部分内容；吞咽缓慢，能喂饲流汁或半流汁饮食，有时返呛；四肢重度挛缩畸形，肌力Ⅰ～Ⅲ°。严重肌僵直或震颤，呈扭转痉挛状态。或(及)中度或高度脾肿大、腹水，严重肝功能损害。卧床不起，一切日常生活包括翻身在内全部需人协助。
Ⅴ级：植物人状态或肝昏迷。不能言语，四肢重度挛缩畸形，无主动动作；或高度腹水，严重肝功能损害。
临床痊愈：经治疗后达0级者。
显效：治疗后达Ⅰ级，或改善达Ⅱ级以上者。
有效：治疗后达Ⅱ级，或改善达Ⅰ～Ⅱ级者。
无效及恶化：治疗后改善不足Ⅰ级，或加重者。