系统性红斑狼疮
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编内科临床诊疗手册》第916页（9214字）
【释义】：
红斑狼疮系自身免疫病，多见于育龄期妇女，女性是男性的10倍。它可被看作为病谱性疾病，谱的一端为盘状红斑狼疮(discoid lupus erythemato-sus，DLE)和慢性皮肤型红斑狼疮(chronic cutaneous lupus erythemato-sus，CCLE)，病变限于皮肤。谱的另一端为系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，病变累及多系统、多脏器，并伴有多种自身抗体。病谱中间有多种亚型，如播散性DLE，亚急性皮肤型红斑狼疮(subacute cuta-neous lupus erythematosus，SCLE)，深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profundus，LEP)又称狼疮性脂膜炎(lupus pannicuhtis，LP)等。临床上常见的是SLE。
【诊断】：
1．临床表现 SLE的表现多样，可累及皮肤黏膜、骨关节、肌肉、肾、心血管、肺、肝、脑与神经系统、血液、脾与淋巴结以及毛发、指甲等所有脏器。
(1)全身症状 乏力，体重下降；发热，且多为高热，年轻患者更易发热；症状出现于疾病初期。
(2)皮肤黏膜 约80%的患者有皮肤、黏膜损害，可为首发症状。
1)皮肤 皮肤表现除DLE、LEP外较常见的还有：
a．颊部红斑 又称“蝶形红斑”。
b．光敏感 即日光照射后出现红色丘疹、斑疹或斑块，伴灼热、瘙痒或刺痛。
c．脱发。
d．血管性皮肤病变 甲周和指(趾)甲远端下红斑和紫癜在SLE中具有特征性。网状青斑多见于大腿、股臀处，多与抗心磷脂抗体有关。冻疮样狼疮，冬季好发。其他血管性皮肤病变有雷诺现象及干性坏疽、毛细血管扩张、类风湿结节等。
2)黏膜 口腔黏膜受累最多见，为非特异性黏膜糜烂，有时出现溃疡，无痛。
(3)骨关节和肌肉 骨关节和肌肉症状常与SLE的病情活动有关。
1)关节 系炎症性关节病，大小关节均可受累，呈游走性关节肿胀、疼痛，多为对称性。晨僵亦多见，但＜30min。关节不发生畸形，但Jaccord综合征有指关节畸形，出现关节半脱位和挛缩。
2)骨 无菌性骨坏死，通常发生于股骨头等负重关节。
3)肌肉 出现肌痛、肌无力和压痛，甚至还可有血清肌酶升高和类似肌炎的组织学改变。肌病症状也以近端肌肉为主。
(4)肾脏 肾脏受累很常见，有临床症状者可达70%，肾活检或尸检肾受累几乎达100%。表现为肾炎或肾病综合征，出现程度不同的蛋白尿、血尿、白细胞尿、管型尿、水肿、高血压及肾功能不全等。狼疮性肾炎的预后与组织病理分型有关，其中的Ⅳ型——弥漫增殖性狼疮性肾炎的预后最差。
(5)血液
1)贫血 贫血的轻重与病情严重程度和病程长短有关。多为轻至中度。可分为两大类，一类为非免疫性贫血，较多见，缺铁性和再生障碍性贫血也包括其中。另一类为自身免疫性溶血性贫血，多由抗红细胞抗体、冷凝集蛋白及药物所致，伴有网织红细胞增多，Coomb试验阳性，脾肿大，血结合珠蛋白水平降低等。
2)白细胞异常 主要是中性粒细胞和淋巴细胞数减少，前者＜4．5×109/L，后者＜1．5×109/L，并可检测到抗这两种细胞的抗体。嗜酸性粒细胞增多，可达白细胞总数的10%。嗜碱性粒细胞减少。
3)血小板减少和功能异常 抗血小板抗体是引起血小板减少的主要原因。功能异常表现为黏附、聚集功能异常。原发性血小板减少性紫癜(ldio-pathic thrombocytopenic purpura，ITP)和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)与SLE有较强的相关性，可与SLE的其他症状一齐出现或先有ITP或TTP，数年后成SLE。
4)骨髓 常见骨髓增生低下，少见骨髓纤维化。
5)脾和淋巴结 脾可肿大，甚至脾功能亢进；少有脾萎缩，伴脾功能低下。淋巴结肿大以颈部和腋窝最多见。
(6)呼吸系统
1)胸膜 多为双侧胸膜炎，可以是首发症状。胸腔积液为渗出性，涂片中可见狼疮细胞，抗核抗体阳性，其滴度与血清中相似或更高，补体降低。
2)肺浸润性病变 分为：
a．急性狼疮肺炎 并发肺出血或发展成成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。
b．慢性狼疮肺炎 即弥漫性肺间质纤维化，多见于病程长的患者，肺功能检查呈限制性通气障碍，肺容量降低，一氧化碳(CO)弥散功能和高分辨率CT(HRCT)是最敏感的检测方法。
3)肺动脉高压和肺栓塞 两者都和抗心磷脂抗体有关。
(7)心血管
1)心包炎 最常见，心包积液为渗出液。超声心动图是最敏感的诊断方法。
2)心肌病变 发生率高，但出现临床症状少。心肌炎时外周血肌酶可升高。超声心动图是诊断心肌病变的较敏感方法，主要征象是左心室功能异常。
3)冠状动脉病变 冠状动脉粥样硬化是SLE死亡的重要原因之一，诊断困难在于患者可无心前区疼痛，即使发生心肌梗死时也可无疼痛，冠状动脉造影可明确诊断。冠状动脉栓塞与抗心磷脂抗体有关。
(8)消化系统
1)消化道表现 食欲不振、恶心呕吐、腹泻。食管蠕动障碍，出血性胃炎等。
2)狼疮性腹膜炎和狼疮性肠系膜血管炎 前者以腹痛为主要表现，并可出现少量腹水，还可引起肠粘连、肠梗阻。后者为持续性腹部绞痛、发热、血便及腹膜炎的症状，以及肠穿孔或肠麻痹、出血性回肠炎和肠套叠，重时还可有肠段坏死。
3)肝脏病变和胰腺炎 肝脏病变表现为肝肿大、黄疸、肝功能异常。其中“狼疮性肝炎”的病理改变与慢活肝相似，大多出现均质型抗核抗体、抗平滑肌抗体及抗线粒体抗体，预后差。胰腺炎少见。
(9)神经精神系统
1)神经系统 癫痫常见，其次为脑血管病、脑神经麻痹、周围神经病变等。血清中抗淋巴细胞抗体、抗神经元抗体以及α干扰素增高与狼疮性脑病有关。脑脊液中细胞数、蛋白、抗核抗体、IgG和免疫复合物水平升高、C4和葡萄糖水平降低对诊断狼疮性脑病有帮助。脑电图在活动性狼疮性脑病时约80%都显示异常，呈弥散性慢波节律，如有癫痫时则呈局灶性棘波、尖波或慢波。
2)精神障碍 主要表现为：
a．精神病样反应，以精神分裂症最多见；
b．器质性脑病综合征；
c．情感障碍和神经反应，多表现为抑郁症，反应淡漠，有自杀倾向。
糖皮质激素的治疗也会引起精神症状，但主要表现为欣快、焦虑、失眠等。
2．辅助检查
(1)免疫学检查
1)LE细胞 虽然活动性SLE血中可出现LE细胞，但由于在检测时受多种因素的影响，实际检出率并不高。
2)抗核抗体(ANA) ANA是针对自身各种细胞核成分产生相应抗体的总称。根据已在临床上运用的免疫荧光(IF)、对流免疫电泳(CIE)和免疫印迹(IBT)等方法，在SLE中可检出10余种ANA，较常用的有：
a．IFANA 在荧光下ANA可被分为四型：均质型、斑点型、膜型及核仁型。前三型常在SLE中出现，其滴度≥1∶64时有诊断意义。IFANA在SLE所有的免疫学检查中敏感性最高，阳性率可达90%以上，但特异性较差，其他CTD和疾病甚至正常人中均可出现阳性，但SLE的滴度特别高，可作为诊断SLE的重要指标。
b．抗DNA抗体 该抗体分为天然(双链)DNA(ds-DNA)和变性(单链)DNA(ss-DNA)。约40%～70%的SLE有抗ds-DNA抗体，70%有抗ss-DNA抗体。但抗ds-DNA抗体有很高的特异性，其他情况下很少被检测到。因此，抗ds-DNA抗体被称为SLE的“标记抗体”，较高滴度的ds-DNA抗体可视为诊断SLE的依据。而ss-DNA抗体缺乏特异性，对诊断无意义。已往认为抗ds-DNA抗体阳性的患者其肾、脑病变的发生率高，病情重，已有大量资料和实验显示并非如此。检测ds-DNA抗体的方法有多种，但稳定、能重复的仅有放射免疫分析(RIA)法，又称Farr法。
c．抗ENA(可提取性核抗原)抗体 ENA抗体中与SLE关系密切的有以下四种：
(a)抗Sm抗体 Sm抗原中的主要蛋白组分有SmB/B′28000，29000(28kD，29kD)和SmD(13．5kD)，其中抗SmD抗体最有特异性，而SmB/B′在抗原序列上与RNP(核糖核蛋白)相近似，抗RNP抗体在混合性结缔组织病(MCTD)中阳性率最高。免疫印迹(IBT)法检测抗Sm抗体时13500(13．5kD)总是与28000，29000(28kD，29kD)伴随，而28000，29000(28kD，29kD)抗体可单独出现。只有13500(13．5kD)与28000，29000(28kD，29kD)同时出现时才能确定“抗Sm抗体阳性”。抗Sm抗体是SLE的“标记抗体”，仅在SLE患者中能检测到，有很高的特异性，但只有约1/3的患者出现此抗体。
(b)抗核糖核蛋白(RNP)抗体 RNP抗原的主要蛋白组分为U1-70kD，U1-A(32kD)以及U1-C17500(17．5kD)。IBT法检测时29000，28000(29kD，28kD)多伴随以上条带同时出现。抗RNP抗体出现在32%的SLE患者中。该抗体出现一般预示预后较好，肾损害轻。
(c)抗SS-A(Ro)和抗SS-B(La)抗体 约35%的SLE抗Ro抗体阳性，15%抗La抗体阳性。抗Ro/La抗体更多出现于亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)、干燥综合征(SS)和新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythemato-sus，NLE)中。Ro蛋白抗原有60000(60kD)和52000(52kD)两种，60000(60kD)的抗体在SCLE中多见，52000(52kD)的抗体多出现于SS中。La蛋白抗原主要是48000(48kD)。此两种抗体(或一种)在SLE中出现时多伴有SS。
(d)抗组蛋白抗体 抗组蛋白抗体在药物性红斑狼疮中被检测到。
3)皮肤狼疮带试验(LBT) 系用直接免疫荧光(DIF)在真皮表皮连接处见到Ig和补体的带状沉积，主要为IgG，其次为IgM，IgA。LBT皮损处阳性率在SLE和DLE均为90%左右，但正常皮肤SLE的阳性率为50%～70%，而DLE为阴性。如DLE的正常皮肤LBT为阳性，则提示可转化为SLE。一般于前臂伸侧或屈侧正常皮肤处取材，前者阳性率高，后者阳性率低，但因伸侧与阳光接触，有时会有假阳性。如于臀部等皮肤非暴露部位取材其阳性率最低，但对SLE最有诊断价值。
(2)实验室检查 以下实验室检查仅有助于判断SLE病情，无助于诊断。
1)红细胞沉降率(血沉)增快 在活动时可＞100mm/h，是判断SLE活动与否的重要指标。如在SLE治疗过程中出现红细胞沉降率增快时需与感染区别。
2)血清蛋白 白蛋白降低，在有严重肾损害时可很低；γ和α2球蛋白升高，纤维蛋白原、冷球蛋白和冷凝集素均可增高；IgG，IgM，IgA及IgE在活动期时可有不同程度的升高，尤其是IgG最为显着。
3)血清补体 总补体和C1，C3，C4，C2及C9在活动时降低，有时下降程度与病情相一致，尤其是在有肾损害时。但有些先天性补体缺陷的患者易患SLE，其特点是皮肤损害重而肾损害轻。
4)循环免疫复合物(CIC) CIC在活动时升高。由于影响CIC检测结果的因素较多，而目前大多采用聚乙二醇(PEG)沉淀法，其结果不稳定，所以对SLE病情判断的意义不大。
5)类风湿因子(RF) 约1/3以上的SLE患者可阳性，但滴度不高。RF滴度的高低是SLE与类风湿关节炎在实验诊断上的重要区别之一。
3．SLE的诊断 SLE的临床表现复杂，易与其他疾病混淆，迄今尚无诊断标准。目前诊断SLE参考美国风湿病学会(ARA)于1997年修订的SLE分类标准，对符合其中四项或四项以上而又排除其他疾病者可诊断为SLE，见表9－1。
表9－1 SLE分类标准(ARA，1997年修订)
*TPI梅毒螺旋体制动实验；**FTA-ABS 荧光螺旋体吸附实验
【治疗】：
对全身症状轻，仅有皮疹、关节炎、轻度胸膜炎的SLE患者可不用激素，仅用氯喹(CQ)或羟基氯喹(HCQ)等药和NSAIDs治疗(见表9－2)，但对全身症状重，有明显脏器损害的患者则必须用激素和(或)其他药物。
表9－2 治疗SLE的常用药物
*主要治疗SLE伴顽固性血小板减少性紫癜
1．糖皮质激素 糖皮质激素仍是SLE治疗首选药物，适用于急性活动性病例。一般采用泼尼松(prednisone)每日0．5～1．5mg/kg或相当此剂量的其他激素。在一般情况下激素剂量的确定以能否控制发热为标准。当急性活动性SLE在临床和实验室指标如红细胞沉降率(血沉)增快、蛋白尿、贫血和粒细胞减少及血小板减少等得到良好控制后(约3～4周)即应考虑减药。开始时可快些，当减少至初始剂量的1/2(约30mg/d)时应缓慢，如每隔2～4周减药一次，每次减2．5～5mg。如有活动倾向如红细胞沉降率(血沉)增快、关节疼痛及原有脏器损害加重时应即时加量，至少增加1/3量(如10mg/d左右)。如明确活动应加1/2量或恢复原治疗剂量或更高。大多数患者经6～12个月后可减至15mg/d以下，然后以最小剂量5～10mg/d维持。在疾病活动期以中大剂量激素治疗时最好按每日3次给药为佳。尔后减少给药次数，至稳定期时每日1次给药乃至隔日给药。对起病初始就很急重的SLE如有严重的CNS、血液系统损害时可采用甲泼尼龙(甲基强的松龙)(MP)静脉冲击疗法，MP以0．5～1．0g/d静滴，连续2～3d或隔日1次，连续2～3次为一疗程。但本疗法的不良反应多，尤其是感染严重而难治，因此有感染可能或全身情况差者不宜采用。对一般SLE患者切不能选择MP冲击疗法。
2．细胞毒药物 即免疫抑制剂(immunol supress agent，ISA)，常用的ISA见表9－2，其中环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法对减少蛋白尿、恢复肾功能、降低肾纤维化的发生率具有肯定的疗效，而且对各种类型的血管炎及其他脏器损害的治疗也有帮助。其方法为：CTX按0．5～1．0g/m2体表面积加入5%GNS(250～500ml)中滴注，每月1次，连续3次后如有效改为每2～3个月1次，连续3～6次。如有粒细胞减少、感染、出血性膀胱炎和严重脱发时停用；伴有严重心肌病变和传导障碍时应慎用。苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)在所有ISA中骨髓抑制和脱发的不良反应最轻，但疗效相对亦差。环孢菌素A(CsA)对骨髓无明显抑制作用，但肾功能不全、高血压的发生率高，当血清肌酐较用药前增加30%或血压升高应停用或减量。CsA一般在用药1个月后起效，稳定3个月后每隔1～2个月每日按1kg体重减少0．5～1．0mg以求得最低有效剂量维持。如治疗1～2个月后无效可每月增加每日0．5～1mg/kg，至每日大于5mg/kg体重时如仍无效应停用，因CsA的不良反应与剂量相关。长春新碱(VCR)对SLE严重的血小板减少有效，其用法为VCR2mg/m2体表面积，每周1次，连续4次为一疗程。
总之，ISA对单用糖皮质激素治疗无效或对有激素禁忌的患者(如合并糖尿病、无菌性骨坏死等)具有治疗作用。ISA更重要的作用是在与激素合用的情况下能提高治疗效果，降低激素用量，减少激素不良反应的发生。
3．其他疗法
(1)血浆置换疗法、大剂量静脉免疫球蛋白注射和全身性淋巴放射治疗对一些难治性SLE有一定疗效。
(2)中医中药 目前已积累有较多经验的是雷公藤多苷片，30～60mg/d，对各型SLE都有较肯定疗效。在SLE的非活动期辅以中药辨证施治能使病情稳定，激素减量顺利进行。
4．SLE合并妊娠的治疗 当患者在病情稳定1年左右、ISA停用半年以上、不服用或仅服用小剂量糖皮质激素(＜15mg/d)维持的情况下可允许患者受孕。如发生预料外妊娠，则应从孕妇、胎儿各方面考虑，不应一味强调人流，因人流本身也会诱发狼疮活动。SLE妊娠的风险在于妊娠末3个月、产后及妊娠初期易引起病情活动。胎儿方面易引起流产、早产、死胎及小样儿，但如控制得当可大大减少发生率。由于胎盘能产生11-β-脱氢酶，该酶能将进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的11-酮形式，对胎儿无甚影响。为防止妊娠期和产后病情变化，妊娠时仍应继续服泼尼松。其剂量为：病情稳定时仍服原维持量，妊娠时出现活动则根据病情加量至足以控制病情。分娩及产后有以下两方案供选择：①分娩前泼尼松剂量加倍，至产后1个月后病情仍稳定渐减至维持量；②分娩前MP60mg(或氢化可的松200mg)静滴，产后第2天MP40mg(或氢化可的松160mg)静滴，第3天恢复产前剂量，至少泼尼松10mg/d维持6周。总之，不论分娩前病情活动与否、激素用量多少，分娩时加大激素量是必要的。因地塞米松不能被胎盘酶所氧化，能影响胎儿，故不宜采用。对已妊娠或准备妊娠者应避免使用ISA、雷公藤、氯喹、沙利度胺(反应停)、NSAIDs类药物，以免产生畸胎或影响母体卵巢功能。
5．SLE治疗中需注意的问题
(1)各种自身抗体包括IFANA、抗Sm、抗dsDNA等抗体都是诊断SLE的“标志”，虽然有些抗体滴度与疾病活动度有关但决非制定治疗方案的依据和判断疗效的指标。对单有自身抗体阳性而无明显脏器损害者并不需要积极治疗，但应随访观察。
(2)SLE死亡的前三位原因是感染、肾功能衰竭、冠状动脉粥样硬化。糖皮质激素的长期、大剂量应用均与以上原因有关。临床上真正死于SLE原发病变的远低于继发病变，因此切忌盲目使用激素和随意增大激素剂量或使用“冲击疗法”。对适量激素治疗无效的病例应及时分析原因，加用ISA类药物或采用其他方法。
(3)由于SLE多伴有白蛋白丢失、肝功能障碍和使用蛋白分解的糖皮质激素，因此应加强支持疗法，注意纠正低蛋白血症。注意水、电解质平衡和酸碱平衡。还应注意激素、ISA类药物的各种不良反应产生，采取相应预防和治疗措施。如为防止骨质疏松和股骨头无菌性坏死可在给激素的同时补充钙和维生素D3。