乙型肝炎表面抗原携带者
出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《病毒性肝炎防治手册》第220页（6489字）
乙型肝炎表面抗原携带者(HBsAg携带者)又称为“无症状”乙型肝炎表面抗原携带者(ASC)或慢性表面抗原携带者。据估计，全世界HBsAg携带者约有2．15亿人，其中亚洲及西太平洋地区分布1．68亿；我国约有1．2亿左右，北京市约有60多万。HBsAg携带者是乙型肝炎病毒赖以持续生存的宿主，对于乙型肝炎的传播和发病起着巨大作用，已成为严重的社会问题。
一、HBsAg携带者的名称
乙型肝炎表面抗原携带者的命名，国内外都比较混乱。最初曾有人称为“HBsAg健康携带者”。多年来肝穿活检研究的结果证实，所谓健康携带者的肝组织正常者仅占极少数，而且在电镜观察下也不能排除肝炎病变。显然，称之为“HBsAg健康携带者”是不妥当的。近年来又有人称为“无症状HBsAg携带者”。“无症状”似也不妥当，据彭文伟等随访观察92例小儿“无症状”HBsAg携带者6～9年的结果显示。除少数HBsAg阴转外，大多数为慢性HBsAg携带状态，在这一组患儿中，血清ALT一直正常者仅8例(8．7%)，大多数高于正常值的两倍或更高。CCFT或TTT异常者占24．7%，肝大者占13%，少数还症状乙有脾肿大和蜘蛛痣，虽然均无明显症状。曾建平等对65例无肝表面抗原携带者随访观察1～2年，主要观察其血清HBV-DNA指标的动态变化，其中有27例(41．54%)的HBV-DNA持续呈阳性；HBeAg也多属持续阳性，DNA-P的活性较强，HBsAg-PHSA-R结合活性也呈强阳性；HBsAg的滴度多数≥2-10，说明此种携带者具有明显的病毒复制证据和传染源作用。山东省立医院肝炎肝病研究组，对查体发现的466例ASC观察肝活检组织学，正常组织学103例占22．1%；特点为肝细胞毛玻璃样变ASC图像者100例占21．5%；非特异炎症74例占15．9%；CPH142例占30．5%；CAH37例占7．9%；特肝硬变组织学改变者10例；占2．1%；这些病例靠肝功能检测，肝酶学、肝影像学等皆不能建立诊断，均为肝活检拾遗的亚临床隐匿性肝炎。严格地说，HBsAg携带者只能指肝组织学无变化者；因此，我们认为采用“HBsAg携带者”这个名称比较合理。
二、HBsAg携带者的来源
(一)HBV的母婴传播
HBV的母婴传播源已被证实是HBsAg携带者(母亲)的胎盘(已用免疫化学方法检出HBsAg)，为HBsAg携带者母婴垂直传播提供了依据。1989年资料表明，北京人群HBsAg携带率为6．1%，全市约有60万HBsAg携带者，而这些人中35%～50%是由母婴传播引起的。其中，来源于宫内HBV感染者占5%～15%，来源于围产期HBV感染者为20%～50%。1989年，在北京市全部18个区、县抽样检测孕妇HBsAg阳性率为2．46%，其中HBeAg阳性占44．55%。
(二)生活密切接触
围产期后婴幼儿仍有感染HBV的机会，即通过生活密切接触而受感染。在我国，其主要途径可能是哺乳或成人咀嚼食物喂养幼儿。咀嚼食物喂养婴幼儿，在农村是比较常见的现象。经咀嚼食物喂养方式使婴幼儿成为HBsAg携带者的数目可能相当不少。此外，家庭中的密切接触，也是HBsAg携带者的重要来源。
(三)微量血液注射传播
我国广泛推行多种疫苗注射，最初对预防乙型肝炎的微量血液注射传播认识不足，常采用一个针筒装疫苗多人次注射的方法，成为医源性传播HBV的一个重要途径，使婴幼儿受感染而成为HBsAg携带者。用未经严格消毒的针进行针刺治疗也是HBV传播的常见途径；其他如修面、修脚等用具及洗漱用具被污染也都是可能的传播途径。
(四)机体免疫应答反应能力低下
抵抗力弱的成人感染HBV后，虽未发生症状但也未能清除病毒，且HBV-DNA可整合到组织细胞中而更不易被消除。机体免疫应答反应低下者，如营养不良者和慢性肾病、白血病及接受免疫抑制剂治疗的患者，感染HBV后也可成为HBsAg携带者。
三、发生HBsAg携带现象的机制
HBsAg携带现象的机制至今尚未完全阐明。目前，多数学者认为HBsAg携带者的形成，与种族、遗传、年龄、性别及感染方式等因素有关，而主要决定于宿主的免疫功能状态，当HBV感染机体后，在正常免疫功能状态下，大多数人出现免疫反应并在一定时间后将HBV排至体外。但有一部分人缺乏或部分缺乏对HBV的免疫反应，致使HBsAg在宿主血液中长期持续存在。对HBsAg携带者大多难以检出抗-HBs，说明HBsAg携带者的体液免疫功能不全，不能产生足量有效的抗-HBs去消除血液中的HBsAg。同时还证明，HBsAg携带者的细胞免疫功能也低下，例如HBsAg携带者对HBV和肝细胞膜特异性脂蛋白缺乏迟发型超敏反应，病毒在体内持续存在而肝脏却无明显病变。机体能否清除肝细胞内的病毒，一方面取决于细胞的免疫作用能否清除肝细胞内的病毒，另一方面要看体液免疫作用产生的抗体能否清除循环中病毒、阻止病毒再次感染机体。
动物实验证明，这种病毒和宿主长期共存的免疫耐受现象，即可发生于新生动物，也可发生于成长的动物。人类可能也是如此。耐受也有完全的耐受和部分的耐受。HBsAg携带者的肝组织病理学表现完全正常者，可能属于或近于完全耐受现象，有轻微(或所谓非特异性)改变者可能属于部分耐受现象。
B细胞(体液免疫)和T细胞(细胞免疫)可通过多种方式分别产生免疫耐受现象。例如B细胞：①当B细胞未成熟时，如接触微量的某种抗原(如HBsAg)，这些B细胞在体内即不继续发育，以后机体对该抗原也不能再产生免疫反应(称为B细胞丢失耐受)；②发育中的B细胞如反复经某一抗原刺激(如HBsAg)，这些B细胞将分化成为短寿命的成熟B细胞，也可导致机体不能产生应有的免疫反应(称为B细胞衰竭耐受)。同样，T细胞也可通过以上的类似方式产生T细胞的免疫耐受现象，例如T细胞在早期接触微量抗原可导致免疫耐受，发育中T细胞反复经抗原刺激也可产生免疫耐受。T细胞免疫和B细胞免疫耐受的不同之处，仅在于B细胞的免疫耐受最终都导致不能产生抗体，而T细胞的免疫耐受却导致T细胞各亚型(如TH、Tc、Ts等)而分别失去功能(称为功能脱失耐受)。
人体对HBsAg产生完全的或部分的免疫耐受现象，不仅和T、B淋巴细胞有关，而且还和抗原提呈细胞(主要是巨噬细胞)有重要关系。如果提呈细胞对抗原不能提供宿主的主要组织相容性基因复合体(major histocompatibility complex，MHC)，免疫细胞将无法识别抗原。人类的MHC称为HLA系统，位于第六对染色体上，它控制着许多抗原的产生，T或B淋巴细胞在识别抗原时都必须有MHC同时存在，即所谓双重识别。如果由于缺少MHC而不能识别抗原时，不仅巨噬细胞本身不分泌IL-1，还会影响IL-2、IL-3等系列免疫因子的产生，人体将无法进行应有的免疫反应而形成免疫耐受。
当然，耐受现象是复杂的，这是由于人体的免疫反应决不是以简单的直线方向进行的，而是在免疫网络中互相制约、互相促进中进行的。通过研究，我们最后可了解到人体为何对HBsAg(或HBV)产生不同程度耐受的原因，如能消除此种耐受现象，将有助于解救全球两亿多HBsAg携带者，其社会意义和价值将超过现在应用的所有疫苗。
四、HBsAg携带者的诊断
对HBsAg携带者的诊断，目前多数人认为可依据三个条件：①无乙型病毒性肝炎病史，且无临床症状和体征。②血清中HBsAg持续阳性半年以上，但肝功能正常。③肝活检组织学正常或大致正常。
临床对首次发现的血清HBsAg阳性者，应注意以下事项：①详细了解既往有无病毒性肝炎的病史及接触史；其家庭中有无肝炎集聚现象、受血史(包括血液制品如白蛋白、丙种球蛋白等)。②定期随访。观察其动态变化，有条件时在最初3个月内应每2～4周复查一次，后3个月可每月检查1次。检测应包括血中HBsAg，ALT及HBV复制指标；如果连续随访6个月，HBsAg持续阳性，而ALT一直正常且无肝病的临床表现时，则可诊断为HBsAg携带者。
五、HBsAg携带者的鉴别诊断
(一)亚临床型乙型肝炎
感染HBV后可能呈一过性亚临床型的过程，无症状及体征，HBsAg呈短暂阳性后即转阴，一般在6个月内可检测到抗-HBs。
(二)乙型肝炎潜伏期
感染HBV后，当血清ALT升高前10～60d和临床症状出现前HBsAg即呈阳性。由于乙型肝炎的潜伏期一般不超过6个月，因此，在这段时间内对感染者进行严密随访，可发现血清ALT升高及其他肝炎表现而确诊为急性乙型肝炎。
(三)乙型肝炎后的HBsAg持续阳性状态
80%感染HBV的患者，其HBsAg在4～12周内自血中消失，但约20%的患者在此期内HBsAg尚不能消失。这类情况可见于亚临床型乙型肝炎患者，也可见于显性乙型肝炎患者。前者易被误认为是HBsAg携带者，后者较易明确为乙型肝炎后HBsAg未消失者。一般认为，感染HBV后HBsAg持续阳性超过12周即易转为慢性肝炎；因此，在恢复期进行随访观察时，这类患者多有ALT升高或其他肝炎表现。
(四)其他易伴有HBsAg阳性的疾病患者
例如肝硬变、原发性肝癌、慢性肾炎、脉管炎及过敏性紫瘢等疾病的患者，其HBsAg多数呈阳性反应，但由于其各自的明显疾病特征，故不难与HBsAg携带者相鉴别。
(五)注意对假阳性、假阴性者的鉴别
诊断时要注意检测结果的假阳性和假阴性问题。为避免检验误差，要选用敏感的检测方法，如酶标法(ELISA)或放射免疫法(RIA)；对每批试剂或可疑结果要做中和试验；同时还应用两种敏感检测方法对照检测结果。
(六)鉴别诊断的重要手段——肝穿刺活检
肝穿刺活检可作为鉴别HBsAg携带者与无症状慢性肝炎的重要依据。慢性乙型肝炎有相当数量的病例是无肝炎症状的。据骆抗先等报道，61例无症状CPH者中，仅12例有肝大或酶高值；在26例无症状CAH者中，也有15例(57．69%)无肝炎表现。因此，发现血清HBsAg阳性时，最少应随访半年方可作出确切诊断，且必须作肝活体组织检查。
六、HBsAg携带者的转归
(一)自然转阴
部分HBsAg携带者可自然出现阴转现象，年平均阴转率为1%～2%；携带者血清中出现抗-HBs表示机体已产生清除HBsAg的能力；但能否阴转与下列因素有关：①HBsAg阴转与年龄有关：15岁以上成年组HBsAg阴转率为32．70%(69／211)，1～14岁儿童组HBsAg阴转率为17．86%(20／112)(P＜0．005)。②HBsAg阴转与HBsAg携带者原滴度有关：R-PHA高滴度(＞1．256)者的阴转率为13．12%(121／160)，显着低于HBsAg低滴度组(≤1：128)携带者的阴转率41．72%(68／163)(P＜0．005)。③HBsAg阴转与系统有关：HBsAg阴性者的HBsAg阴转率为32．44%(85／262)，HBeAg阳性者的HBsAg阴转率为6．56%(4／61)(P＜0．005)。也有HBsAg携带者持续携带HBsAg达数年之久且无组织学和肝功能变化者。
(二)急性发作
有部分人在携带HBsAg过程中可出现肝功能异常，发生急性肝炎。其发生机制为：①慢性乙型肝炎急性发作，除HBeAg和(或)HBsAg阳性以外，抗-HBe IgG滴度明显升高是其特点(患急性乙型肝炎者大多数是抗-HBe IgM滴度升高，两者可依此而区别)。②重叠感染：在HBsAg携带过程中重叠感染丙型或丁型肝炎病毒，往往使病情加重。
(三)慢性化与恶变
个别HBsAg携带者可演变为慢性活动性肝炎、肝硬变或原发性肝癌患者，但确切的机制尚不十分清楚。
携带者发生恶变是医学界十分关注的重要问题，近年来的研究表明，HBsAg携带者体内出现的一些特殊蛋白质可能具有重要意义。例如X基因蛋白、断离X基因(truncated Xgene)蛋白、断离前S2蛋白及前S1蛋白等，均具有转激活(transactivation)及过表达作用，可能对恶变的形成有一定影响。
HBV与宿主基因的整合可增强宿主DNA的突变。由于HBV-DNA聚合酶是逆转录酶，其活力较差，因之更易发生位点突变。已经证明这些突变可导致肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)的消失，也可增加C-myc癌基因插入的机会。这些都说明，弄清楚HBsAg携带现象是医学界刻不容缓的重大研究课题。
七、HBsAg携带者的保健
鉴于目前尚缺乏有效药物，而且大多数HBsAg携带者的肝脏存在着轻重不一的病变；为了减慢其肝病演变过程，HBsAg携带者在日常生活中应避免饮酒和过度疲劳，并应重视对其它感染性疾病的预防和治疗。
我国HBsAg携带者有1．2亿多，北京市也有60多万人。根据肝炎防治方案中的规定，原则上不应限制这些人的工作、学习和正常的社会交往活动，但要加强宣传，提倡分用餐具、刮胡须刀和牙刷等卫生预防措施。妇女应注意经期卫生，性生活时男性最好使用避孕套。HBsAg携带者不可承担献血义务，因病治疗时，需向医护人员说明，以便于消毒和采取必要的预防措施，以减少人群间的水平传播。
对已发现的HBsAg携带者，应加强医学监测和指导，每6个月进行一次HBV血清学和肝功能生化指标的检测。对已婚妇女，在HBsAg阳性期间，应劝告其避免受孕。同时做好HBsAg、HBeAg双阳性孕妇及其婴儿的预防工作。按照计划免疫的要求，对新生儿应进行高价乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗的注射；倡导人工喂养，减少因母婴垂直传播引起的HBsAg携带者。